Nieuw ontdekt uitzaai-gen grijpt aan op actineskelet

Eind vorige maand kwam het Nederlands Kanker Instituut (NKI) met een opmerkelijke ontdekking. Onderzoekers van de afdeling Celbiologie spoorden een gen op dat tumorcellen het vermogen geeft om in vreemde weefsels binnen te dringen, ofwel kanker naar andere delen van het lichaam uit te zaaien. Het nieuwe gen blijkt zijn werking uit te oefenen door beinvloeding van het cytoskelet, in het bijzonder de actinevezels.

Kanker is ongecontroleerde, misplaatste celgroei die ontstaat wanneer belangrijke regelgenen ontspoord raken. Wanneer bepaalde combinaties van zulke regelgenen tegelijkertijd zijn beschadigd of ontregeld, ontstaat uit een cel een klomp wildgroeiend weefsel - een tumor. Plaatselijke tumoren kunnen, mits tijdig ontdekt, meestal goed chirurgisch worden verwijderd of met chemotherapie en bestraling worden bestreden. Gebeurt dit niet op tijd, dan kan de tumor kwaadaardig worden en naar andere delen van het lichaam uitzaaien. Er maken zich dan cellen uit de tumor los, die via de bloedbaan of het lymfevaatstelsel naar andere delen van het lichaam worden vervoerd en daar andersoortige weefsels binnendringen. Ze vormen daar nieuwe, 'secondaire' tumoren. Doordat de uitzaaiing meestal naar vele plaatsen tegelijk geschiedt, is het voor therapie dan meestal al te laat.

Om kwaadaardig te worden, moet een tumor een aantal extra genetische veranderingen ondergaan. Deze veranderingen moeten de cellen in staat stellen elkaar los te laten en de losgeslagen cellen het vermogen geven om actief vreemde weefsels binnen te dringen - bijvoorbeeld de wanden van de bloed- en lymfevaten waardoor ze worden vervoerd, maar ook de weefsels waar ze uiteindelijk hun secondaire tumoren vormen. Over de genetische basis van het uitzaaiingsproces was tot nu toe slechts zeer weinig bekend, maar de ontdekking op het NKI licht een belangrijke tip van de sluier op.

Samen met collega's wisten onderzoeker Gaston G.M. Habets en groepsleider John G. Collard een gen op te sporen dat kankercellen invasief maakt, dat wil zeggen het vermogen geeft om in andere weefsels binnen te dringen. Dit gen, Tiam-1 gedoopt, stelt kankercellen op een keeekschaaltje in staat om een laagje van bindweefselcellen binnen te dringen. Muizen met een slecht functionerend afweersysteem ('naakte muizen') ontwikkelden een groot aantal uitgezaaide tumoren wanneer ze met de invasief gemaakte cellen werden ingespoten.

Daarmee was overtuigend aangetoond dat Tiam-1 een echt 'uitzaai-gen' is, en dat leidde tot de volgende vraag: wat doet het? Een sterke aanwijzing voor de functie van Tiam-1 komt uit de complete genetische lettervolgorde van het gen, die door de Amsterdammers werd bepaald. Het gen blijkt lid van een al bekende familie van genen, coderend voor eiwitten die bepaalde andere eiwitten activeren. In het geval van Tiam-1 lijken deze andere eiwitten zogeheten Rho-achtige eiwitten. Hiermee is de verbinding met het celskelet gelegd, want van de Rho-achtige eiwitten is bekend dat ze betrokken zijn bij de organisatie van de actine-filamenten.

Het belangrijkste Rho-achtige eiwit is het Rho-eiwit zelf. Wanneer men met een micropipet Rho-eiwit in cellen inspuit, ontstaan er onder de celmembraan zogeheten stress vezels (interne bundels actinefilamenten). Daarnaast leidt micro-injectie met Rho-eiwit tot de vorming van focale contacten, plaatsen waar de cel zich vasthecht aan de ondergrond.

Een tweede belangrijk Rho-achtig eiwit is Rac, dat bij micro-injectie in cellen leidt tot bladvormige golvende uitstulpingen, eveneens gedicteerd door specifieke veranderingen in het vlechtwerk van actinefilamenten. Met behulp van zulke uitstulpingen kan een cel over een oppervlak 'wandelen' - met andere woorden: de aanwezigheid van Rac-eiwit bevordert de beweeglijkheid van de cel.

Uit voorlopige resultaten van de NKI-onderzoekers blijkt dat het inbrengen van Tiam-1 in proefcellen vooral leidt tot zulke golvende uitstulpingen. Het lijkt er derhalve op, dat het genprodukt met name Rac-eiwit activeert. Nader onderzoek moet uitwijzen in hoeverre dit vermoeden juist is.

Een ding staat in elk geval vast: het 'uitzaai-gen' oefent zijn werking uit op het actine-netwerk van het celskelet, en wel door juist die celfuncties te activeren die voor de kwaadaardige uitzaaiing van kankercellen van belang zijn: aanhechting en beweeglijkheid. De functie van het Tiam-1 eiwit strookt kortom uitstekend met wat men van een uitzaai-factor zou verwachten.

Het Tiam-1 gen komt behalve in de muis ook in vrijwel identieke vorm voor in de mens. Het eiwitprodukt is in een groot aantal tumorcellijnen van verschillende celtypen te vinden, maar in normale cellen niet of nauwelijks. Dit verschil zou een handvat kunnen betekenen voor de opsporing van potentieel kwaadaardige tumoren: aan de hand van het Tiam-1 eiwit zou men kankercellen die het vermogen hebben verworven om uit te zaaien, kunnen herkennen en wellicht zelfs ooit kunnen bestrijden.