Een neutronenbom in je hoofd

In Petten worden binnenkort hersentumoren bestraald die met conventionele methodes niet behandelbaar zijn. Neutronen uit de Hoge Flux Reactor moeten in combinatie met een selectief boriumpreparaat de kankercel opblazen.

Aan de noordzijde van de reactorhal, ter hoogte van neutronenkanaal HB 11/12, is de bestralingskamer van de Hoge Flux Reactor in Petten voorlopig weinig meer dan een kale ruimte. Muren van dikwandig beton, gewapend met plaatstaal en blokken lood, zijn bekleed met matwitte kunststof waarin boorzuur is verwerkt. Er is nog geen wasbak en de muziekinstallatie moet nog worden opgehangen. Van de ontvangst- en observatieruimte ontbreekt nog elk spoor.

Toch hoopt kernfysicus dr.ir. Finn Stecher Rasmussen er begin volgend jaar de eerste patiënten borium-neutronentherapie te geven, een speciale behandelwijze tegen kanker. Ter illustratie daarvan heeft de geleerde alvast een behandeltafel laten binnenrijden, die opzij is geparkeerd. “Op dat moment is de aankleding hier natuurlijk wat vriendelijker,” verzekert hij. “De noodsluis krijgt een face-lift en er komt een verbindingsbuis van bestralingskamer naar ontvangstruimte die de patiënt vrijwaart van de onrustige aanblik en het diffuse lawaai van de reactorhal.”

Stecher Rasmussen, opgeleid in Kopenhagen en Utrecht, rijdt zijn denkbeeldige patiënt voor de afsluitklep van neutronenkanaal HB 11. “Door het voeteneind een halve cirkel te laten beschrijven,” gebaart de geleerde, “bestrijkt de bundel alle gewenste schedelposities.” Hij onderbreekt zijn betoog voor een omroeper die in een ambiance van een gedateerde James Bondfilm het zoveelste routine-'alarm' afkondigt. “Zoals het er nu voorstaat moeten vier à vijf bestralingsrondes van ongeveer een kwartier volstaan om de tumor uit te schakelen.”

Glioblastoom

In het Noordhollandse Petten, weggescholen in de duinen, is een onderzoeksgroep druk bezig een nieuwe behandelmethode te ontwikkelen tegen diepliggende hersentumoren van het type glioblastoom (kanker van het steunweefsel van de hersenen). Met conventionele radiotherapie, en ook met moderne technieken uit de oncologie, zijn die niet of nauwelijks te genezen.

In het BNCT-project (Boron Neutron Capture Therapy), dat in 1987 van start ging en vanuit Brussel wordt gefinancierd, werken kankerdeskundigen van het Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis / Nederlands Kanker Instituut in Amsterdam samen met natuurkundigen, chemici en biologen van het Energie-onderzoek Centrun Nederland (ECN) en het Gemeenschappelijk Centrum van Onderzoek (GCO) van de Europese Commissie. Petten is gekozen is om zijn kernreactor, maar zijn er meer BNCT-lokaties. In Europees verband werken aan de 'klinische implementatie' van de methode op dit moment zo'n tachtig onderzoekers uit meer dan veertig researchcentra. De wetenschappelijke leiding berust bij de chemicus prof.dr. D. Gabel uit Bremen.

Boriumtherapie bestaat uit twee componenten die op zichzelf tamelijk onschuldig zijn, maar in combinatie de tumor radicaal aanpakken. Als eerste stap krijgt de patiënt intraveneus een chemische verbinding toegediend met daarin de isotoop borium-10. Borium-10 komt voor 19,8 procent in natuurlijk borium voor zodat een verrijkingsproces nodig is, uitgevoerd met massaspectografie in het Amerikaanse Oakridge. Het borium blijft ongeveer een dag in het lichaam van de patiënt aanwezig. Toxiciteit speelt bij de gebruikte concentraties voor zover bekend geen rol.

De gebruikte boriumverbinding heeft de belangrijke eigenschap zich op te hopen in de hersentumor. Als het maximumniveau is bereikt, volgt stap twee: bestraling met neutronen, hetgeen tot tijdelijke haaruitval kan leiden. Vangt een borium-10 kern een neutron in, dan ontstaat borium-11. Door de energie die bij de kernreactie vrijkomt is deze isotoop instabiel en spat uiteen in een lithium- en een heliumkern (alfadeeltje). De bewegingsenergie van beide brokstukken is voldoende om het DNA te beschadigen en de kankercel voor verdere deling uit te schakelen. Maar verder dan die cel komen ze niet.

Dit principe is niet nieuw: al in 1936 werd BNCT door de Amerikaanse geneesheer G.L. Locher als behandelwijze voorgesteld. Toch duurde het tot het begin van de jaren vijftig voor de eerste hersentumoren met boriumtherapie werden behandeld. De eer viel te beurt aan het Brookhaven National Laboratory in New York, kort daarop gevolgd door het Massachusetts Institute of Technology (MIT) in Boston.

Het werd een fiasco. De gebruikte boriumverbindingen, waaronder NaBO en CHBO, hoopten zich nauwelijks selectief in het tumorweefsel op. Hoge boriumconcentraties in het bloed en forse stralingsdoses leidden in combinatie tot schade aan bloedvaten en het afsterven van hersenweefsel. De patiënten bezweken aan complicaties.

Het doek leek daarmee voor de boriumtherapie gevallen. Tot in 1968 de Japanse onderzoeker H. Hatanaka de verbinding NaBHSH (BSH) introduceerde, een stof die zich wèl selectief in tumorweefsel ophoopte. Inmiddels zijn meer dan honderd patiënten met BSH behandeld, met als voorzichtige conclusie dat vooral minder diep gelegen tumoren ermee kunnen worden tegengegaan. Los hiervan behandelt Hatanaka's landgenoot en collega Y. Mishima sinds 1986 huidkankers (melanomen) met het zogenaamde p-dihydroxyborylfenylalanine (BPA) en ook deze onderzoeker rapporteert succes.

Ontploffing

Aangemoedigd door de Japanse resultaten hoopt men in Petten de boriumtherapie te verfijnen. Zoals gezegd lukt BNCT onder twee voorwaarden: in de tumor moet zich méér borium ophopen dan in het omringende gezonde weefsel en de neutronen moeten de tumor daadwerkelijk bereiken. Hatanaka (onlangs overleden) werkte in Tokyo met langzame, 'thermische' neutronen (met een energie van 0,025 eV). Juist langzame neutronen zijn bij uitstek geschikt om een borium-10 kern 'tot ontploffing' te brengen, maar tegelijk hebben ze het nadeel de hersenen beperkt binnen te dringen. Met als gevolg dat een dieper gelegen tumor tekort stralingsdosis ontvangt en de therapie overleeft. Een gat aanbrengen in het schedeldak, zoals Hatanaka deed, lost dit probleem niet wezenlijk op.

Om die reden heeft men in Petten gekozen voor snellere, 'epithermische' neutronen, met energieën van 1 eV tot 20 keV. Snelle neutronen laten boriumkernen 'met rust'. Op weg naar de tumor, die zij wèl halen, verliezen ze al botsende met waterstofkernen uit het weefsel hun snelheid, om pas dan 'toe te slaan'. Snelle neutronen dringen dus niet alleen dieper in de hersenen door, ze berokkenen de buitenste lagen tevens beduidend minder stralingsschade.

De Hoge Flux Reactor van het GCO is als een van de weinige testreactoren in Europa in staat deze epithermische neutronen op maat te leveren. Om ze uit het 'reactoraanbod' (waartoe ook ongewenste gammastraling behoort) te selecteren, is in Petten een speciaal filter ontworpen waarin aluminium, titanium, zwavel en vloeibaar argon zijn verwerkt. Het resultaat is een constante bundel met een intensiteit van 0,5 miljard geschikte neutronen per cm per seconde. Bovendien is de bundeldiameter zodanig dat de bestralingstijd voor de patiënt niet te lang uitvalt: ongeveer een uur, te beginnen 8 uur na het toedienen van het BSH.

Stecher Rasmussen, die in Petten namens de afdeling natuurkunde van ECN de wetenschappelijke leiding over het BNCT-project heeft, benadrukt dat de boriumconcentratie in de tumorcellen in principe niet eens zoveel groter hoeft te zijn dan die in omringend gezond weefsel. “Om de tumorcellen aan te pakken zijn boriumconcentraties nodig van enkele tientallen milligram per kilo tumorweefsel. In de praktijk krijgt de tumor ongeveer tweemaal zoveel stralingsdosis als het bloedvat, waarbij we uitgaan van een verhouding in boriumconcentraties van één op tien. De ophoping is mogelijk omdat BSH, dat via de bloedbaan wordt aangeleverd, op de plaats van een tumor in staat is de hersen-bloedbarrière te doorbreken. Overigens wordt het precieze mechanisme van dit proces nog niet volledig begrepen. Zelfs als de concentratie borium in de tumor maar een weinig hoger ligt dan in de bloedbaan, dan nog kun je een bestralingniveau kiezen dat hoog genoeg is om de tumorcellen te vernietigen, maar net laag genoeg om de capillaire bloedvaten niet in hun functioneren aan te tasten.”

Monte Carlo codes

Het vaststellen van de precieze drempelwaarden voor verschillende neutron-borium combinaties, waarbij de veiligheid van de patiënt vooropstaat, is dus cruciaal in BNCT. Met het oog hierop zijn de precieze eigenschappen van de neutronenbundel doorgemeten, is met Monte Carlo-codes (een computertechniek) berekend hoe de stralingsdoses in de verschillende situaties uitvallen, zijn er 'fantoommetingen' verricht aan verschillende hoofdvormen en zijn er radiobiologische dierproeven uitgevoerd.

Die laatste zijn vorig jaar afgerond. Stecher Rasmussen: “We hebben kweken van Chinese hamstercellen en kankercellen van muizen bestraald en in die proeven de uitwerking op zowel kankercellen als gezond weefsel onderzocht. Daarna hebben we met experimenten op 45 jachthonden, een gebruikelijke keuze bij dierproeven, vastgesteld waar precies de drempel ligt die nog veilig is. Dat deden we door zowel de concentratie BSH als de neutronenstraling geleidelijk op te voeren en het effect, dat soms pas na negen maanden kan optreden, via bloedmonsters, herhaalde MRI-scans - dat is beeldvorming via magnetische resonantie - en histologisch onderzoek te bestuderen. Ook observeren biologen in Petten hoe de dieren zich na de bestraling gedragen.”

De 'vertaalslag' van hond naar mens is niet zonder meer duidelijk. Stecher Rasmussen: “De modellen die gebruikt worden zijn tamelijk eenvoudig. Daarom zijn de eerste proeven met patiënten in Petten ook bedoeld om bij geleidelijk toenemende stralingsdoses de effecten op de hogere hersenfuncties na te gaan.”

Ter afronding van de pre-klinische fase vinden op dit moment de eindanalyses plaats van jarenlange farmacokinetische studies bij patiënten in ziekenhuizen in Bremen, Graz, Lausanne en Lund. Die moeten uitwijzen hoe de boriumconcentraties in bloed en in de verschillende typen weefsel zich als functie van de tijd ontwikkelen. Daartoe krijgen de kankerpatiënten oplopende concentraties BSH toegediend, waarna met kernfysische methodes, onder andere door te kijken naar de gammastraling die het uit borium-10 gevormde lithium uitzendt, wordt onderzocht waar het borium terechtkomt. Stecher Rasmussen: “De tijd is nu bijna rijp voor klinische proeven met zorgvuldig geselecteerde patiënten in Petten.”

Dat zullen aanvankelijk geen Nederlandse patiënten zijn. In het rijtje deelnemende ziekenhuizen is het Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis een opvallende afwezige. Dat is niet zomaar. Prof.dr. H. Bartelink van het Nederlands Kanker Instituut vindt dat aan elementaire standaardeisen niet is voldaan. “Zolang de superioriteit van het boriumpreparaat uit Petten niet is aangetoond lijkt het me niet zinvol dit middel toe te dienen.”

Het opstellen van een BNCT-behandelprotocol, waarvoor Bartelink is benaderd, is volgens de Amsterdamse geneesheer voorlopig niet aan de orde. “Wij zijn voorzichtig, de veiligheid van de patiënt staat voorop. Hoeveel BSH gaat in het bloed zitten, vragen wij ons af, en hoeveel in de tumor? Alleen brede, uitvoerige voorstudies kunnen hier klaarheid brengen.”

Scepsis

Petten heeft teveel haast, vindt Bartelink. “De noodzaak van proeven op jachthonden hebben wij moeten benadrukken.” De Japanse successen met boriumtherapie bekijkt hij met de nodige scepsis. Daar bestaat ook reden toe want precieze gegevens ontbreken, terugkerende tumoren werden soms als 'complicatie' aangemerkt en Hatanaka diende zijn patiënten op dubieuze gronden zwaar water toe. Toch hoopt Bartelink dat de onderzoekers in Petten slagen. “Dit type hersentumoren is slecht behandelbaar en de levensverwachting van de patiënt, zo'n acht maanden, is er de afgelopen tientallen jaren nauwelijks op vooruit gegaan.”

Stecher Rasmussen onderkent de cultuurkloof tussen Petten en de medische wereld. “Altijd heeft men met röntgenstraling en gammastraling gewerkt en neutronenstraling gedraagt zich gewoon anders. Tot op de millimeter uitlijnen heeft bij BNCT geen nut. Het kost weleens moeite dat over te brengen, zelfs als ik het ze bij wijze van spreken onder hun eigen ogen demonstreer.” Tijdrovende en weinig gebruikersvriendelijke Monte Carlo codes om doses te voorspellen, in Petten doodgewoon, dragen evenmin bij tot soepel overleg. Stecher Rasmussen: “Kennelijk is het geen toeval dat de Nederlandse Natuurkundige Vereniging geen sectie kent voor medische fysica, al zijn er initiatieven om met de Nederlandse Vereniging van Klinische Fysica te gaan samenwerken.”

Maar de kernfysicus laat zijn enthousiasme voor boriumtherapie door afwachtende medici niet temperen. Wel beseft hij dat, met de Amerikaanse ervaring in het geheugen, er niets fout mag gaan. “Dan kun je boriumtherapie voor tientallen jaren vergeten.” Voor de nabije toekomst denkt hij, in navolging van de Japanners, aan behandeling van inoperabele huidmelanomen met thermische neutronen. Daarvoor heeft Petten zijn Lage Flux Reactor paraat, waarvan medewerkers van Stecher Rasmussen inmiddels hebben uitgerekend dat ze geschikt is om er oppervlaktetumoren mee te bestrijden.

Gedurfder - en speculatiever - is het idee om ook andere kankersoorten dan glioblastomen en melanomen met BNCT aan te pakken, bijvoorbeeld tumoren dichtbij vitale lichaamsdelen. Stecher Rasmussen: “Daarvoor is in de eerste plaats meer onderzoek nodig. Onderzoek naar nieuwe boriumverbindingen, naar het mechanisme volgens welk ze de kankercel binnendringen, naar de verdeling van de boriumkernen over de cel, naar andere neutronenbronnen, naar alternatieven voor borium. Een groep in Pavia denkt al aan auto-transplantaties van de lever, om hem tusendoor met neutronen te bestralen.”

Opnieuw een routine-alarm: lunchtijd. Dr.ir. Finn Stecher Rasmussen werpt een laatste blik op neutronenkanaal HB 11. “Misschien kunnen we ooit boriumtherapie op uitzaaiingen toepassen, maar vraag niet wanneer.”