Mens en bacteriofaag l delen eiwit

De menselijke cel bevat naar schatting zo'n 100.000 verschillende genen, die ieder coderen voor één bepaald eiwit. De cellen bezitten een controlesysteem, waarmee de expressie van ieder gen tot in detail geregeld kan worden. Verscheidene DNA-bindende eiwitten spelen bij deze regulatie een rol.

Een klein defect in zo'n eiwit kan verstrekkende gevolgen hebben. Zo worden sommige vormen van dwerggroei veroorzaakt door de verandering van een aminozuur (de bouwsteen van eiwitten) in een bepaald regulatie-eiwit.

Onderzoekers van de Universiteit Utrecht hebben al ruim vijf jaar hun aandacht gericht op dit eiwit, dat behoort tot een bepaalde groep van regulatoren, de zogenaamde POU eiwitten. POU staat voor de beginletters van de namen van drie eiwitten waarbij voor het eerst een structuurovereenkomst en de binding aan eenzelfde gebied op het DNA werd ontdekt, later bleken er nog meer eiwitten hetzelfde DNA-bindende gedeelte te bevatten.

Behalve bij de groei, speelt het door de Utrechters ontdekte eiwit een cruciale rol bij het ontstaan van zenuw- en bloedcellen. Met behulp van moderne NMR-spectrometers slaagden de onderzoekers er in de structuur van hun POU eiwit op te helderen (Nature, 29 april '93). Tot hun verbazing blijkt het grote overeenkomst te vertonen met een DNA bindend eiwit van een organisme, dat evolutionair gezien zover van mensen afstaat als maar enigszins mogelijk is. Het betreft een virus dat bacteriën infecteert, de als onderzoeksobject bij biologen welbekende bacteriofaag Lambda.

Prof.dr. P.C.. van der Vliet, hoofd van het Laboratorium voor Fysiologische Chemie, stootte een aantal jaar geleden op zijn POU-eiwit bij het bestuderen van een bepaald soort virussen die bij de mens tumoren veroorzaken. Aanvankelijk dacht hij dat het eiwit alleen een rol speelde bij de synthese van het DNA van het virus, maar al gauw bleek dat het ook essentieel was voor de expressie van een aantal belangrijke menselijke genen, betrokken bij groei en differentiatie. Pas later kwam naar voren dat het regulatie-eiwit behoort tot de groep van POU eiwitten die in vele organismen, van kikker tot mens, voorkomen.

'Een eiwit dat, door aan DNA te binden een aantal verschillende functies vervult is natuurlijk een interessant onderzoeksobject,' zegt Van der Vliet, 'vandaar dat we graag de structuur van het eiwit beter wilden begrijpen.'

De familie van de POU eiwitten bevat op dit moment een kleine dertig leden. Het unieke van de eiwitten is dat zij twee gebieden bezitten waarmee ze aan het DNA kunnen binden. Voor zover bekend bezitten alle andere regulerende eiwitten slechts één gebied waarmee ze aan het DNA kunnen binden. (Door dimerisatie kunnen hieruit wel eiwitten met twee bindingsplaatsen ontstaan.)

De twee DNA bindende gebieden van de POU eiwitten zijn door een kleine draad van aminozuren ('de bouwstenen van eiwitten') met elkaar verbonden. In het aantal en soort aminozuren dat de verbindende draad bevat, schuilt het voornaamste verschil tussen de verschillende POU eiwitten.

De structuur van het belangrijkste van de twee DNA bindende gebieden werd het eerst opgehelderd.

In de groep van de Utrechtse organisch chemicus prof.dr. R. Kaptein werd dit karwei met behulp van NMR spectrometers in ongeveer anderhalf jaar geklaard. Het gebruik van deze methode begint steeds meer de voorkeur te krijgen, omdat men het eiwit in oplossing bestudeert. Dit komt beter overeen met de situatie in de cel. Bij de traditionele methode van röntgendiffractie maakt men gebruik van eiwitkristallen.

Nadat de structuur was opgehelderd werd die ook vergeleken met een databank waarin de structuren van eiwitten zijn opgeslagen. Daaruit kwam een verrassend grote homologie naar voren met het Lambda-repressoreiwit. 'Nog interessanter was dat je met de structuur in de hand, ook kon zien dat de aminozuurvolgorde van de twee eiwitten voor een belangrijk gedeelte hetzelfde is,' licht Kaptein toe.

Alle aminozuren die bepalend zijn voor de structuur zijn namelijk identiek. Het POU eiwit heeft vooral extra aminozuren in de gebieden die voor de vorming van de structuur onbelangrijk zijn.

Dat er structurele homologie bestaat tussen overeenkomstige eiwitten van zulke totaal verschillende organismen betekent dat er kennelijk een universele structuur nodig is om aan DNA te binden. Prof. Van der Vliet verklaart dat uit de vorm van het DNA. 'Het DNA van alle organismen heeft dezelfde wenteltrap-achtige structuur, opgebouwd uit dezelfde bouwstenen,' zegt hij, 'het is daarom wel logisch dat er grote overeenkomsten zijn tussen de bepaalde klassen van DNA-bindende eiwitten uit geheel verschillende organismen.'

    • Hayo Canter Cremers