HET EEUWIGE LEVEN

Een gezonde muis wordt zo'n twee jaar, met kunst- en vliegwerk soms drie. Een gezond mens wordt tachtig, in uitzonderlijke gevallen honderd, maar niet veel meer, behalve in landen waar de burgelijke stand niet goed functioneert.

Waarin zit hem dat verschil? Hoe komt het dat er een grens is aan de levensduur, zelfs onder optimale omstandigheden, en waarom is die grens diersoort-specifiek, zodat een ééndagsvlieg maar één dag en Methusalem meer dan 100 jaar wordt?

Aan de biochemie ligt het niet. Naarmate wij meer te weten komen over de chemische processen in levende cellen en de communicatie tussen cellen, wordt duidelijker dat de verschillen tussen beesten niet zo groot zijn. Ik wil het verschil tussen muis en mens niet bagatelliseren, maar biochemisch gezien is het niet indrukwekkend. Het is dan ook heel onwaarschijnlijk dat de verschillen in levensduur tussen muis en mens iets te maken hebben met verschillen in stofwisseling of in de precisie waarmee moleculen die lang mee moeten gaan worden aangemaakt, zoals men vroeger wel eens heeft gedacht. Ik zie geen principiële biochemische redenen waarom de natuur niet in staat zou zijn (na lange evolutie) een muis te maken, die 20 wordt.

Beperkte levensduur is niet een onvermijdelijke consequentie van de beperkingen van de celchemie, maar het gevolg van een precies afgesteld genetisch programma dat het muizenleven tot twee jaar beperkt. In de loop van een lange evolutie zijn plant en dier geoptimaliseerd voor het bezetten en verdedigen van de niche, die zij op aarde hebben gevonden, en levensduur is een onderdeel van die optimalisering.

Een olifant is niet in een vloek en een zucht geconstrueerd en de strategische keus voor kracht, omvang en onkwetsbaarheid impliceert een lange dracht en een lange aanloop naar wasdom. Die lange aanloop is alleen produktief bij een lange levensduur en een intense zorg voor een beperkt aantal nakomelingen.

Vliegen zijn snel volwassen en kijken niet om naar hun omvangrijke kroost. Dit kroost is kwetsbaar, maar door de grote aantallen is de flexibiliteit van de populatie groot: bij gunstige omstandigheden (de vergeten biefstuk in de garage) kan het aantal vliegen zich explosief uitbreiden. Veel nakomelingen vergroten ook de kans op het ontstaan van nieuwe genetische eigenschappen en die vernieuwing maakt het mogelijk dat de soort zich aanpast aan nieuwe omstandigheden. Als het bos gekapt wordt, redt de olifant het niet, maar de vlieg maakt een kans.

Als levensduur genetisch geprogrammeerd is, moet het mogelijk zijn om de aard van dat programma op te helderen. Welke genen zijn erbij betrokken en hoe werken ze? Dit is een onderwerp dat de fantasie van onderzoekers in hoge mate prikkelt, met name wanneer ze ouder worden en zelf met de consequenties van een aflopend programma worden geconfronteerd. Het aantal theorieën dat die programmering van onze levensduur poogt te verklaren, is dan ook legio.

Veel van die theorieën gaan uit van de fameuze waarneming van Hayflick uit 1965 dat onze lichaamscellen een beperkte levensduur hebben, wanneer ze in weefselkweek worden gebracht. Cellen van jonge mensen kunnen vaker delen en leven langer dan cellen van oude mensen. Cellen van mensen overleven langer dan cellen van muizen met hun beperkte levensduur.

In eerste ronde is hiermee het complexe vraagstuk van de levensduur van een beest gereduceerd tot een simpele vraag. Wat beperkt de levensduur van cellen in weefselkweek? Die vraag is verder vereenvoudigd door de waarneming dat kankercellen in weefselkweek wél oneindig kunnen delen. Er moet dus een doorslaggevend verschil zijn tussen kankercellen en normale cellen dat de kankercel in weefselkweek het eeuwige leven bezorgt. Dat verschil moet te vinden zijn.

Een recente theorie zoekt het in de ongewone eigenschappen van chromosoomeinden. Onze genen zitten naast elkaar in lange DNA draden, de chromosomen. Soms breken chromosomen en die breuken zijn vaak dodelijk voor de cel als de breuk niet weer snel wordt gelast. Dat stelt de cel echter voor een specifiek probleem: er moet onderscheid worden gemaakt tussen een chromosoombreuk en het natuurlijke einde van een chromosoom. Als dat niet gebeurt, worden chromosoomeinden aan elkaar gelast en dat overleeft de cel niet. De natuur heeft dit probleem opgelost door chromosoomeinden bijzondere eigenschappen te geven. Die uiteinden, meestal telomeren genoemd, eindigen in een repeterende DNA sequentie van 6 bouwstenen, GGGTTA, enige honderden malen herhaald. Die gerepeteerde structuur markeert een telomeer en dit gestotter ontbreekt uiteraard op het breukvlak als een chromosoom breekt.

De GGGTTA sequentie, die aan de einden van menselijke chromosomen zit, werd 11 jaar geleden al in Amsterdam ontdekt aan het eind van de chromosomen van trypanosomen, ééncellige organismen die slaapziekte veroorzaken. Wij vonden ook dat het aantal GGGTTA eenheden per chromosoomeinde varieert, hetgeen suggereerde dat die einden niet op de gewone manier bij de duplicatie van DNA werden meegedupliceerd. Dat werd later bevestigd toen de Britse Liz Blackburn een enzym ontdekte, het telomerase, dat GGGTTA eenheden aan chromosoomeinden plakt. Als dit enzym wordt geïnactiveerd, kunnen DNA duplicatie en celdeling nog normaal plaatsvinden, maar bij iedere celdeling worden de chromosomen iets korter omdat er geen GGGTTA stukje aan de uiteinden wordt geplakt. Als de cellen blijven delen wordt het aantal GGGTTA herhalingen aan het eind van de chromosomen steeds kleiner. Uiteindelijk kunnen de einden niet meer als einden worden herkend en gaat de cel dood, omdat chromosomen aan elkaar worden gelast.

En zo komen we bij een nieuwe theorie voor celveroudering. Een paar jaar geleden bleek namelijk dat normale zoogdiercellen geen telomerase maken. Het gevolg is dat hun chromosomen bij iedere celdeling korter worden en dat zou na 50-100 celdelingen, tot de dood kunnen leiden. Als de cel wordt omgezet in een kankercel wordt het afgeschakelde gen voor telomerase geactiveerd, de cel kan weer GGGTTA aan chromosoom plakken en krijgt het eeuwige leven. Geslachtscellen bevatten, net als kankercellen, wel telomerase en hebben dus ook het vermogen om ongelimiteerd te delen zonder verlies van chromosoomeinden.

Er zijn op dit moment geen gegevens, die niet te rijmen zijn met deze theorie, die veroudering van cellen toeschrijft aan slinkende chromosoomeinden. De cruciale proef om de theorie te toetsen, is echter nog niet gedaan. Die proef kan iedere lezer bedenken: isoleer het gen voor telomerase en introduceer dit in actieve vorm in normale weefselkweekcellen. Die zouden dan weer telomerase moeten kunnen maken en onsterfelijk moeten worden. De proef is nog niet gedaan, omdat niemand er nog in geslaagd is om het gen voor telomerase te isoleren. Lang zal dat echter niet meer duren. Stel dat deze proef uitkomt zoals voorspeld, wat weten we dan van de factoren, die de levensduur van zoogdieren bepalen? Komt het eeuwige leven dan binnen bereik?

Ook hier liggen de proeven voor de hand: we kunnen het telomerase gen voorzien van extra DNA sequenties, die maken dat het gen in iedere lichaamscel actief is. Zo'n gen is in te brengen in de kiembaan van een muis, zodat muizen ontstaan, die alleen cellen bevatten, die ongelimiteerd zouden moeten kunnen delen.

Is zo'n muis onsterfelijk? Zulke proeven zijn op korte termijn te doen en speculaties zijn daarom riskant. Binnen het jaar kan blijken dat ik het weer bij het verkeerde eind had. Desondanks wil ik best een brosreep verwedden, dat die telomerase muis niet significant (d.w.z. meer dan een factor 2) ouder wordt dan zijn soortgenoten. Ik denk namelijk dat alle onderdelen van een muis geselecteerd zijn op een levensduur van 2 jaar en dat vervanging van één onderdeel door een duurzamer onderdeel niet veel uit zal maken op de levensduur van het geheel.

Een muizehart is geselecteerd in een lange evolutie om 2 à 3 jaar mee te gaan. Is het aannemelijk dat ditzelfde hart ook 20 à 30 jaar zou kunnen werken bij gelijkblijvende belasting? Nee natuurlijk. Eigenschappen die niet gebruikt worden, gaan onherroepelijk verloren. Het lijkt mij daarom zeer onwaarschijnlijk dat er muizeharten zijn die 20 jaar mee kunnen gaan.

Duurzaam is duur, ook in de natuur. Een dergelijke zinloze reservecapaciteit zou al lang verloren zijn gegaan in de evolutie van de muis. Het organisme kan dan beter investeren in eigenschappen die direct van voordeel zijn in de strijd om het bestaan. Voor veroudering geldt bij uitstek het aforisme van Mencken: 'Ingewikkelde problemen hebben simpele, aansprekende, onjuiste oplossingen'.

Veroudering is ingewikkeld en ik wantrouw alle simpele mechanistische verklaringen, zoals ophoping van mutaties, zuurstofradicalen, defecten in mitochondriaal DNA, etc. Het is een illusie om te denken dat er één bepaald biochemisch of fysiologisch mechanisme is dat de maximale levensduur van muis of mens beperkt. Ik denk dat in tegendeel het totaal van onze eigenschappen geselecteerd is op een levensduur van 70 jaar plus of min 50%. Als we het hart zouden weten te verbeteren, loopt het mis op de bloedvaten; als we dan de bloedvaten verbeteren, loopt het mis op lever, hersenen of darmen. Als we de levensduur van de cellen weten te verlengen, loopt het mis op de interactie tussen die cellen.

Wie geluk heeft met zijn genenpakket en een beetje spaarzaam leeft, kan 105 worden. 210 zie ik niemand worden, nu niet en over duizend jaar niet.

    • Piet Borst