De erfelijkheid in de sterfelijkheid

Vogels takelen veel langzamer af dan zoogdieren van dezelfde grootte. Reuzenschildpadden verouderen nauwelijks en zee-anemomen vermoedelijk helemaal niet. Waarom komt de ouderdom niet overal met gebreken?

Teruglopende orgaanfuncties, rimpels, achteruitgaande zintuigen, infecties die traag genezen, onbestemde pijntjes.

Aftakeling, geen mens kan eraan ontkomen. Wie niet ten prooi valt aan een ongeval of ziekte, zal uiteindelijk toch sterven aan wat men bij gebrek aan nadere kennis maar noemt 'hoge ouderdom'.

De mens is in dat opzicht allerminst een buitenbeentje. Ook alle andere zoogdieren takelen af, zij het allemaal in hun eigen tempo. Waar een mens soms meer dan 110 jaar haalt, wordt een muis zelfs onder de gunstigste omstandigheden (laboratorium) nooit meer dan twee of drie jaar. De ene soort wordt kennelijk sneller ouder dan de andere en biologen vragen zich al sinds Aristoteles af: waarom?

De gerontologie (de wetenschap van de verouderingsverschijnselen, naar het Griekse geroon = grijsaard) heeft zich om dergelijke soortsverschillen nooit al te sterk bekommerd. Men concentreerde zich traditioneel slechts op één doel: het ontrafelen van de verouderingsprocessen in fysiologische en mechanistische termen. Wat gaat er in een cel het eerst kapot, welke giftige moleculen hopen zich op, welke genetische programma's rangeren de cel af op een dood spoor?

Door dit soort vragen aan te pakken hoopten gerontologen uiteindelijk de centrale oorzaak van veroudering te kunnen achterhalen. En kenden ze die eenmaal, zo dachten ze, dan zouden daarmee de verschillen tussen soorten en passant ook wel zijn meeverklaard. Het verschil in levensduur van muizen en mensen bijvoorbeeld moest ongetwijfeld te maken hebben met hun sterk uiteenlopende lichaamsgewichten. Kleine zoogdieren hebben een hogere stofwisselingssnelheid dan grotere. Ze doen dezelfde biochemie in minder tijd en raken daarmee sneller 'op'. Het wiskundige verband tussen levensduur en lichaamsgewicht is onder de zoogdieren vrij voorspelbaar.

Deze zogeheten 'levenstempo-theorie', al in 1908 geformuleerd door de Duitser Max Rubner en in de jaren twintig uitgebouwd door de Amerikaan Raymond Pearl, geniet onder medische gerontologen nog altijd brede populariteit. Een muis leeft snel en een mens langzaam; beide leggen uiteindelijk het loodje als gevolg van slijtage, ophoping van afvalstoffen of ander onafwendbaar functieverlies in de cellen waaruit ze zijn opgebouwd. De taak van de gerontoloog is om die processen in op te helderen en te bepalen welke de doorslag geven.

Geen doorbraken

Maar dit onderzoeksprogramma, dat sinds de opkomst van de biochemie en de moleculaire biologie met steeds grotere analytische kracht is doorgezet, heeft weinig inzichten opgeleverd. Geen doorbraken in elk geval, alleen een eindeloze stortvloed aan circumstantial evidence.

Volgens een recente telling zijn er door de jaren meer dan driehonderd theorieën opgeworpen over 'het' mechanisme van veroudering en aftakeling. Het merendeel hiervan is inmiddels weerlegd of afgeschreven, terwijl van de overgebleven mechanismen er geen enkele aanspraak kan maken op universele geldigheid of het spelen van een sleutelrol.

Eigenlijk is dat ook niet verbazend, want het is inmiddels wel duidelijk dat veroudering geen vast omschreven en onafwendbaar slijtageproces van het moleculaire materiaal, maar sterk onderhevig is aan genetische regulatie. Slijtage treedt weliswaar op, maar er zijn ook legio mechanismen die de schade beperken, vertragen of repareren. Veroudering is niet louter een kwestie van 'materiaalmoeheid', maar ook van tegenmaatregelen daartegen.

Wie volledig wil verklaren waarom een mens maximaal 110 jaar kan worden, zal niet kunnen volstaan met een louter fysiologisch antwoord, maar zal ook moeten uitleggen waarom in onze soort voor een dergelijke levensduur is 'gekozen'. Aan biologische verschijnselen liggen ten slotte niet alleen onmiddellijke, mechanistische oorzaken ten grondslag, maar ook evolutionaire. Wil men een verschijnsel volledig leren begrijpen, dan dient men beide soorten oorzaken te kennen.

In de gerontologie heeft de evolutionaire benadering lang op zich laten wachten. De moderne 'evolutionaire theorie van veroudering', voortbouwend op ideeën van de populatiegenetici J.B.S. Haldane en R.A. Fischer uit de jaren dertig, werd pas in de jaren zeventig volledig wiskundig uitgewerkt en inspireert pas sinds het begin van de jaren tachtig tot nieuwe proeven.

Een belangrijke vertegenwoordiger is de Amerikaan Michael R. Rose van de University of California Irvine. Rose publiceerde in 1991 het boek Evolutionary Biology of Aging dat door populatiegenetici werd onthaald als een onmisbaar fundament voor alle toekomstige verouderingsonderzoek.

“Mijn boek,” verduidelijkt Rose door de telefoon, “bracht voor het eerst de theoretische, de experimentele en de diervergelijkende kennis over evolutie van veroudering samen. Sindsdien laten steeds meer gerontologen zich in hun werk door evolutionaire ideeën inspireren. In de praktijk betekent dat vooral: gerichtere proeven doen waar meer informatie uit valt te halen. Vroeger hadden experimenten in de gerontologie niet veel verklarende kracht, omdat ze weinig samenhang vertoonden. Tegenwoordig verandert dat en begint er langzaamaan echte vooruitgang te komen.”

Ontbreken van selectie

Wat houdt de nieuwe evolutionaire benaderingswijze in? In een notedop: de verklaring van verouderingsverschijnselen in termen van natuurlijke selectie - of liever gezegd het ontbreken daarvan op latere leeftijd. Genen die pas laat in het leven een negatief effect sorteren op de overleving, zijn voor de natuurlijke selectie slecht grijpbaar omdat de voortplanting dan grotendeels achter de rug is. Zulke genen kunnen onbelemmerd worden doorgegeven en verspreiden zich in de populatie. Er kan zich ongestraft een erfelijke belasting aan mutaties ophopen die bijdraagt tot aftakeling en dood.

De evolutionaire theorie van veroudering is wiskundig exact en leidt tot toetsbare voorspellingen. Aangenomen dat er in soortspopulaties erfelijke variatie bestaat in potentiële levensduur (en daarvoor zijn vele aanwijzingen), dan moet het mogelijk zijn om met experimenten de gemiddelde leeftijd in de loop van enkele generaties stevig omhoog te krikken.

Dergelijke experimenten zijn gedaan bij het fruitvliegje Drosophila melanogaster - en met eclatant succes. De aanpak is simpel: stel vliegjes in een laboratoriumpopulatie pas later in staat om zich voort te planten en de natuurlijke selectie zal gedurende een langere periode van kracht blijven, wat zal leiden tot uitstel van de veroudering. Michael Rose wist de gemiddelde levensduur van fruitvlieg-populaties in 25 generaties met zo'n 15 tot 20% te verhogen, een resultaat dat in andere laboratoria is bevestigd.

Niet de minste verdienste van de evolutionaire theorie van veroudering is dat ze verklaart waarom veroudering überhaupt is ontstaan. Dit valt goed te illustreren aan de hand van een analogie, bedacht door de Britse immunoloog en Nobelprijswinnaar Sir Peter Medawar. Neem, zo schreef hij in een essay uit 1952 ('An unsolved problem in biology', opgenomen in zijn bundel The Uniqueness of the Individual), een populatie reageerbuizen in een laboratorium (of een stel theekopjes in de huishouding). Neem aan dat de buizen niet achteruit gaan door slijtage, maar dat er in het gebruik wel regelmatig exemplaren sneuvelen. Of in biologische termen: dat ze niet verouderen maar wel de kans lopen om door oorzaken van buitenaf te 'sterven'. Elke gebroken buis wordt door een amenuensis vervangen door een nieuwe. Hoe ziet na verloop van tijd de leeftijdsverdeling in de populatie eruit?

Het antwoord is niet moeilijk te bedenken: de buizenpopulatie zal voornamelijk bestaan uit jonge buizen. Elke leeftijdscategorie loopt dezelfde kans om te sneuvelen, maar oudere buizen lopen dat risico telkens opnieuw en zullen dus langzaam maar zeker uitdunnen, terwijl er voor hen uitsluitend nieuwe buizen in de plaats komen. Hoewel alle buizen potentieel onsterfelijk zijn, zal het aandeel van 'grijsaards' in de populatie in de tijd drastisch teruglopen. Breekt elk jaar bijvoorbeeld de helft, dan overleeft na 5 jaar nog maar drie procent van de oorspronkelijke populatie, en na 10 jaar zelfs minder dan een promille.

Neem nu aan dat de populatie voor haar voortbestaan niet langer van een amenuensis afhankelijk is, maar dat de buizen zich vanaf hun eerste jaar zelf elk jaar eenmaal voortplanten. Uit de leeftijdsopbouw van de populatie volgt dan onmiddellijk dat het leeuwedeel van de pasgeboren buisjes jonge (meest eenjarige) ouders heeft, en maar een zeer kleine fractie oudere ouders van bijvoorbeeld vijf of tien jaar.

Stel dat er in de buizen onverhoopt een fabricagefout sluipt die hen op hoge leeftijd spontaan uit elkaar doet vallen. Wat is daarvan het effect? Omdat de meeste buizen kinderen krijgen als ze jong zijn, zal de fout ongestraft van generatie op generatie worden doorgegeven en zich in de populatie verspreiden. Met andere woorden: de fabricagefout introduceert in de populatie van oorspronkelijk niet-verouderende buizen een dodelijke ouderdomskwaal. De buizen uit de verschillende leeftijdscategorieën lopen niet langer dezelfde kans om te sterven. Oudere buizen lopen nu een hoger risico - ofwel veroudering is een feit.

De fabricagefouten van de natuur zijn de mutaties (veranderingen) in de genen. De evolutionaire theorie van veroudering voorspelt twee manieren waarop mutaties met een laat effect zich aan de controle van de natuurlijke selectie kunnen onttrekken. Ofwel omdat ze, net als in het voorbeeld van Medawar, onbelemmerd 'mee kunnen liften' daar ze zich meestal pas na de voortplanting openbaren; ofwel omdat er tegenover hun late nadelige effecten vroege gunstige effecten staan waarop positief wordt geselecteerd en die dus meer gewicht in de schaal leggen.

In populatiegenetische experimenten met Drosophila zijn voor beide mechanismen goede aanwijzingen gevonden. Zo bestaat er bij de fruitvlieg bijvoorbeeld een mutatie, abnormal abdomen, die de vruchtbaarheid op jonge leeftijd sterk verhoogt maar tegelijkertijd de levensduur drastisch beperkt, precies volgens het tweede mechanisme. Hoe veelvuldig zulk soort tweesnijdende genen voorkomen is een open vraag, maar zijn ze wijdverbreid dan zouden ze in de geneeskunde moeten leiden tot voorzichtigheid. George C. Williams, de Amerikaanse populatiegeneticus die in de jaren vijftig de mogelijkheid van hun bestaan als eerste opperde, waarschuwde enkele jaren geleden tegen al te grote voortvarendheid met het corrigeren van genen voor ouderdomsziekten, omdat sommige daarvan in een vroegere levensfase best eens nuttig of onmisbaar kunnen zijn.

De kern van de evolutionaire verouderingstheorie is dat ze een direct verband legt tussen sexuele voortplanting en veroudering. Een gezond lichaam telt voor het voortbestaan van de soort slechts mee voor zover het bijdraagt aan het verwekken van gezonde nakomelingen - de latere levensfase mag gerust een 'genetische vuilnisbak' zijn. Voor de voortplanting is die fase toch niet of nauwelijks van belang, erin investeren heeft voor het nageslacht geen directe zin en het scheermes van de natuurlijke selectie kan dus net zo goed in de kast blijven.

Bij sommige dier- en plantesoorten neemt de opoffering van de oude dag ten bate van de voortpanting extreme vormen aan. Mannelijke zalmen sterven na het paaien massaal aan algehele uitputting, terwijl gecastreerde zalmen in gevangenschap wel 18 jaar langer bleven leven dan hun niet-gecastreerde soortgenoten. En knipt men van de eenjarige sojaboonplant systematisch alle bloemknoppen weg, dan kan hij jaren achtereen in leven blijven.

De evolutionaire verouderingstheorie gaat er van uit dat het verschijnsel veroudering uitsluitend optreedt door verslapping van de natuurlijke selectie op lichaamscellen. De geslachtscellen daarentegen zijn in beginsel onsterfelijk, wat impliceert dat veroudering niet noodzakelijkerwijs hoeft op te treden. Deze hypothese kan gelukkig in de natuur worden getoestst, want er bestaan tal van organismen die geen onderscheid kennen tussen lichaams- en geslachtscellen, maar die zich fissipaar voorplanten, dat wil zeggen door ongeslachtelijke splitsing in tweeën.

Pantoffeldiertjes en andere eencelligen planten zich zo voort, maar ook sommige platwormen en zee-anemomen. Fissipare voortplanting kent geen onderscheid tussen ouders en kinderen: het organisme deelt zich eenvoudig op in twee nieuwe individuen die precies even oud zijn. Er bestaat geen 'volwassen' stadium na de voorplanting, dus is ook investeren in nakomelingschap ten koste van de gezonde oude dag niet mogelijk. De evolutionaire theorie van veroudering voorspelt derhalve dat deze diersoorten geen aftakeling kennen.

De Amerikaane evolutiebioloog Graham Bell heeft die voorspelling experimenteel getoetst. In zijn laboratorium vergeleek hij populaties van zes soorten ongewervelden, waarvan er vier (twee soorten raderdiertjes en twee soorten watervlooien) eieren leggen en de andere twee (zoetwaterwormen) zich vegetatief voorplanten door overlangse splitsing. Volgens de evolutionaire verouderingstheorie dienden de raderdiertjes en de geleedpotigen te verouderen, maar de wormen niet. En inderdaad nam de sterfte onder de watervlooien en de raderdiertjes duidelijk toe naarmate ze ouder werden, maar bleef het overlijdensrisico van de wormen tijdens hun leven volkomen constant. Conclusie: deze wormen vertonen, zoals voorspeld, geen waarneembare aftakeling.

Uit de vergelijkende dierkunde zijn meer fissipare dieren bekend met een ogenschijnlijk 'eeuwige jeugd'. Hoewel de literatuur over maximale levensduren bij ongewervelden notoir sporadisch en incompleet is, zijn er goede aanwijzingen dat sommige soorten holtedieren, ring- en platwormen een potentieel onbeperkte levensduur genieten.

Ook bij zeeanemonen zijn nooit enige tekenen van veroudering waargenomen. De maximale geregistreerde levensduur bedraagt weliswaar ongeveer 90 jaar, maar dit cijfer zegt meer over de sterfelijkheid en het verlies aan fut van de onderzoekers dan over die van de zee-anemonen zelf. Van één zee-anemomensoort meldt de literatuur een maximumleeftijd van 80 jaar - omdat de al die tijd gevolgde exemplaren op de Universiteit van Edinburgh op een kwade dag het loodje legden door een storing in het aquarium.

Vogels en zoogdieren

Deze gevallen van 'eeuwige jeugd' steunen de hypothese dat aftakeling een uiterst kneedbaar erfelijk geprogrammeerd verschijnsel is. Het tempo van veroudering zal eerder worden gedicteerd door specifieke ecologische aanpassingen dan door mechanistische beperkingen. En inderdaad, beziet men de 'vergelijkende dierkunde van de aftakeling' in wat nader detail, dan verliest een mechanistische wetmatigheid als de levenstempo-theorie alras zijn geldigheid.

Neem de vogels en de zoogdieren. Vogels hebben een ongeveer tweemaal zo hoge stofwisselingssnelheid als zoogdieren van overeenkomstig lichaamsgewicht, maar in plaats van sneller te verouderen, leven ze maar liefst meer dan twee keer zo lang - in regelrechte tegenspraak met de levenstempo-theorie.

Wie mocht tegenwerpen dat vogels en zoogdieren te ver uit elkaar liggen om zo'n vergelijking te rechtvaardigen, treft binnen de klasse van de zoogdieren soortgelijke ongerijmdheden aan. Buideldieren bijvoorbeeld hebben beduidend lagere stofwisselingssnelheden dan de placentale zoogdieren (70 tot 80 procent), maar leven juist korter. En extreme uitschieters zijn de vleermuizen, die ongeveer twee maal zo lang leven als knaagdieren van overeenkomstige lichaamsmassa.

Wat voor de ene theorie neerkomt op een bankroet, betekent voor de andere een bevestiging. Uit de wiskunde van de evolutionaire theorie van veroudering vloeit direct voort dat een laag risico op sterfte door omgevingsinvloeden (ongelukken, predatie door roofvijanden) gepaard dient te gaan met een laag tempo van veroudering. Vogels en vleermuizen voldoen aan die voorwaarde: omdat ze vliegen, kunnen ze aan een groot aantal gevaren ontsnappen.

De analogie met de reageerbuizen maakt begrijpelijk hoe dit werkt. Wanneer jaarlijks niet de helft van de buizen in het gebruik sneuvelt maar slechts 5%, dan zullen na een periode van 10 jaar niet slechts een op de duizend oorspronkelijke buizen overleven, maar zes op de tien. Planten die oude buizen zich ook voort, dan zullen ook mutaties met latere effecten wel degelijk worden 'gescreend' door natuurlijke selectie.

Levensverlenging

De evolutionaire theorie van veroudering heeft als sterke punt dat ze struktuur aanbrengt in een zee van verspreide waarnemingen. Maar zal ze ooit de sleutel kunnen vinden tot de veroudering bij de mens, zodat diens levensduur wellicht kan worden verlengd?

Dat is zeker niet ondenkbaar, meent Michael Rose. De evolutionaire aanpak maakt het mogelijk om veel gerichter te speuren naar de fysiologische mechanismen, bijvoorbeeld door te kijken welke deelprocessen er veranderen wanneer men op langere levensduur selecteert. Zulke selectie is uiteraard niet direct bij mensen mogelijk, maar bij proefdieren wel.

Rose: “Kennen we eenmaal de fysiologische basis van de uitgestelde veroudering in muizen of ratten, dan komen we misschien op het spoor van verbindingen die daarin een sleutelrol spelen. Aangenomen dat sommige daarvan algemeen zijn voor zoogdieren, dan zullen die een ingang bieden voor kunstmatig uitstel van de veroudering bij de mens.”

    • Felix Eijgenraam