Een passie voor grote harten

Cardiologen hebben hardnekkig een verkeerde theorie over prikkelgeleiding in het menselijk hart aangehangen. Om ze op andere gedachten te brengen was het nodig om ECG's van olifanten en walvissen te meten.

Het pakijs heeft zich gesloten rond de baai van St. Laurens aan de Canadese oostkust. In het nog open, maar van de oceaan afgesloten water in de baai zwemmen enkele blauwe vinvissen rond. Hopelijk raakt een van deze dieren vast in een wak als het ijs verder aangroeit.

Prof. Jon Lien van de Whale Research Group van de University of Newfoundland start dan een barre tocht over het pakijs. Van enige meters afstand zal hij zo'n dier van het formaat Fokker 100 een elektrode in de zij schieten. Het beoogde resultaat is een elektrocardiogram (ECG) van een hart zo groot als een paard dat een keer of twintig per minuut klopt. Canadese natuurbeschermingsorganisaties hebben ingestemd met dit schot.

Thuis in Veere wacht emeritus hoogleraar cardiologie dr. F.L. Meijler, initiator van deze onderneming. Hij maakte eerder ECG's van olifanten, orka en bultrugwalvis, maar het grootste zoogdier ter wereld ontbreekt nog in de collectie. De ECG's van olifanten registreerde hij in Circus Krone en de Amersfoortse dierentuin. De olifanten kregen als elektroden accuklemmen op hun huidplooien. Voor de orka bezocht hij het Dolfinarium in Harderwijk.

Levende echtgenoot

Meijler had graag aan de rand van het wak met de blauwe vinvis gestaan, maar zijn vrouw heeft hem de excursie bij -50ß8C verboden. Zij steunt de jarenlange grote-dieren-ECG-passie van haar man, maar heeft als het er op aan komt liever een levende echtgenoot dan het ECG van een blauwe vinvis.

Meijler: 'De bizarre wens om het ECG van het grootste levende zoogdier te registreren komt voort uit mijn interesse voor de elektrische activiteit van het hart en mijn belangstelling voor het hartritme en zijn stoornissen. In mijn onderzoek heb me ik daar mijn hele carrière mee beziggehouden. Eerst onder professor Durrer in Amsterdam, later als hoogleraar in Utrecht.

'Mijn eerste probleem was dat ik niet geloofde dat het na elkaar samentrekken van hartboezems en -kamers simpel een kwestie van het doorgeven van een elektrische prikkel is, dus van een eenvoudig soort zenuwgeleiding. Er waren sterke aanwijzingen dat het ingewikkelder lag dan het begin van deze eeuw in de cardiologie ontwikkelde idee van zenuwgeleiding. Onderzoek bij toen beschikbare proefdieren, kleiner dan mensen, zoals hond en rat, lieten een rechtlijnig verband zien tussen de grootte van een hart en de tijd die verstreek tussen samentrekken van boezem en kamer.''

Argwaan rees in de jaren zestig en zeventig toen ECG's werden opgenomen bij mensen en proefdieren die zich inspanden. Bij sneller kloppend hart neemt de wachttijd tussen samentrekken van boezem en kamer af. Boezem en kamer handhaven hun harmonieuze samenwerking, ondanks een hartslag die meer dan driemaal kan versnellen. Maar eenmaal gewortelde ideeën wijken niet snel.

Meijler zocht naar overtuigende experimenten: 'Toen ik in 1968 hoogleraar in Utrecht werd kon ik makkelijk aan paarden meten, want het is de enige Nederlandse universiteit met een faculteit diergeneeskunde. Na het opnemen van de ECG's van hele kleine zoogdieren en van de mastodonten olifant, orka en bultrugwalvis, bleek de relatie tussen wachttijd en grootte van het hart helemaal niet rechtlijnig. Rat, hond en mens liggen op het rechte deel van een S-vormige curve.''

Glazen bol

Het hart - een holle spier, opgedeeld in twee boezems en twee kamers - trekt samen na een elektrisch signaal dat uitgaat van de sinusknoop, een groep cellen in de wand van de rechterboezem. De sinusknoop verwerkt (soms tegenstrijdige) boodschappen uit het hele lichaam die inhouden dat het hart sneller of langzamer moet gaan kloppen. De spiervezels in de boezem trekken samen als het elektrische signaal uit de sinusknoop bij hen arriveert. Het elektrische signaal vloeit relatief langzaam over de boezemwanden, als olie over een glazen bol. Bijgevolg trekken de spiervezels in de boezems niet allemaal tegelijk samen.

Aangekomen bij de elektrisch geïsoleerde scheidingsring tussen boezems en kamers treft het elektrisch signaal de atrioventriculaire (AV) knoop. Van daaruit loopt een met een zenuw vergelijkbare bundel beide hartkamers in. Deze 'bundel van His' splitst uiteindelijk in vele zenuwvezels die naar hun ontdekker Purkinjevezels worden genoemd. Door een kunstige aanleg bereikt het elektrisch signaal uit de AV-knoop de samentrekkende spiercellen vrijwel op hetzelfde moment. In tegenstelling tot de boezems trekken beide hartkamers krachtig en gecoördineerd samen en stuwen het bloed de aorta en de longslagaderen in.

Op een ECG verschijnt het elektrisch signaal van de boezemcontractie als een golf die bij een hartritme van 60 slagen per minuut in de orde van 200 milliseconde duurt. De kamercontractie is daarentegen een scherpe piek van slechts enkele tientallen milliseconden. Op een karakteristieke ECG-grafiek verschijnen vijf pieken die kortweg de P, Q, R, S en T pieken heten. De tijd die verstrijkt tussen de hoogtepunten van boezemsamentrekking en kamerslag is makkelijk af te lezen en heet de PR-tijd. Het is de tijd die het signaal voor de kamercontractie 'verblijft' in AV-knoop, bundel van His en Purkinjevezels. Als de PR-tijd van het hart van nog geen 10 gram in de kleinste dwergmuis evenredig met de grootte zou toenemen tot de PR-tijd in het paardegrote hart in een blauwe vinvis, dan zou de hardnekkige theorie van de zenuwgeleiding nog langer stand kunnen houden. Maar zo zit het niet. Meijler: 'Een olifantehart weegt ruim 25 kilo. Dat van een paard ongeveer 5 kilo. De lengte van de zenuwvezels in het hart verhoudt zich ongeveer als de derde macht uit het gewicht. Bij de olifant zijn de zenuwvezels ongeveer tweemaal zo lang als bij het paard. Toch is de PR-tijd bij beide dieren gelijk, ongeveer 350 milliseconde. Ga je nog een factor twee terug in lengte van zenuwvezels dan zit je bij de mens, en de PR-tijd halveert mee tot ongeveer 175 milliseconde. Het verschil tussen mens en kat is weer een halvering van zowel PR-tijd als zenuwlengte in het hart. Maar dieren kleiner dan de rat, zoals muizen, wordt wel het hart kleiner maar neemt de PR-tijd niet meer af. Die daalt nauwelijks onder de 50 milliseconde.''

Aangezien de signaaloverdracht in de bundel van His en de Purkinjevezels bij alle dieren steeds recht evenredig is met de lengte, moet de AV-knoop meer doen dan alleen een signaal opvangen en doorgeven. Een aanwijzing dat de AV-knoop niet slechts doorgeefluik is, leverden ECG-opnamen van patiënten met atriumfibrilleren, het onsamenhangend en met een onvoorspelbaar ritme samentrekken van de hartboezems. Dit zijn experiments of nature. Een onderzoeker mag bij een proefpersoon geen atriumfibrilleren opwekken. De aandoening is weliswaar niet levensbedreigend, maar op den duur toch ongezond. Waarnemingen aan patiënten leveren echter nuttige gegevens. Cardiologen zien op het ECG de boezems ongecoördineerd tekeer gaan, maar de kamers trekken zich van die warboel weinig aan en kiezen een eigen, zij het onregelmatig contractieritme. ECG's van atriumfibrillerende paarden en van een kangoeroe met atriumfibrilleren in de dierentuin van Bristol bevestigden dat het mechanisme ook in andere zoogdieren bestaat. Meijler vond geen atriumfibrilleren bij de tien olifanten waarvan hij het ECG opnam.

Meijler: 'Het is bekend dat grotere dieren makkelijker atriumfibrilleren vertonen dan de kleinere. Maar voorlopig ga ik er van uit dat iedere AV-knoop een eigen pacemaker heeft die gaat werken als er een tijdje geen duidelijk signaal uit de boezem arriveert. Nu moeten we alleen nog weten waar die pacemaker in de AV-knoop zit en hoe hij werkt. Dat eenvoud niet het kenmerk van het ware hoeft te zijn blijkt ook niet uit een ander oud probleem in de cardiologie. Na een overslag van het hart, als er twee slagen te kort na elkaar zijn geweest, of als er een helemaal is weggebleven, voel je de volgende samentrekking als een sterke klap. Veel mensen voelen hun hart wel eens overslaan. Schadelijk is het niet, voorzover we weten. Cardiologen dachten in de eerste helft van deze eeuw dat de sterke contractie nodig was om de inmiddels met bloed overvolle hartkamers weer te ledigen. Ze veronderstelden een verband tussen vulling van de hartkamers en sterkte van de hartspiercontractie. Meer fundamenteel had het te maken met de vraag of het hart de bloedsomloop beheerst, of dat de bloedsomloop het hart controleert. Er waren fysiologen die meenden dat de hoeveelheid bloed die uit de aderen het hart in stroomt bepalend was voor de samentrekkingskracht van het hart. Uit proefdieronderzoek met harten die nog bloedtransport verzorgden en met geïsoleerd kloppende harten leerden we dat de kracht van de slag niet door de vulling van het hart wordt bepaald.''

Walvisonderzoek

Kennis over de precieze werking van de AV-knoop kan hopelijk dit oude raadsel in de cardiologie uiteindelijk oplossen. Meijler coördineert morfologisch onderzoek aan de AV-knoop van walvissen. Via prof. Kawamura uit Osaka zijn er harten uit kleinere walvissen beschikbaar gekomen die door Japanse walvisvaarders worden gevangen in het kader van veel bekritiseerd walvisonderzoek. De harten van 80 kilo worden in vaten formaline naar de universiteit van Texas gestuurd, waar de morfoloog dr. Thomas N. James ze analyseert.

Op het lab aan de University of London van Nobelprijswinnaar Sir James Black (ontdekker van de maagzuurremmers en de bèta-blokkers) werkt een promovenda van Meijler aan de receptoren in de AV-knoop die mogelijk belangrijk zijn bij de timer van de pacemaker. Meijler: 'Wellicht komt daar ooit eens een goed geneesmiddel tegen hartblok of atriumfibrilleren uit. Ik hoop lang genoeg mee te kunnen om deze langdurige geschiedenis nog tot een afronding te zien komen.''

'Ik moet niet alleen de fysiologie, maar ook de pathologie zien te verklaren. Als ik weet hoe de AV-knoop normaal functioneert, zelfstandig en in samenhang met de sinusknoop, dan vind ik dat een prachtig resultaat van mijn aanvankelijke argwaan, die ik door onderzoek aan de kleine en grote dieren aan collega's duidelijk wist te maken.''

Blijft over, nu de aanhouder in feite gewonnen heeft, en de medische stand er van is overtuigd dat er in de AV-knoop meer aan de hand is dan geleiding, de resterende wens om toch nog een ECG van een blauwe vinvis te registreren.

Meijler wordt daarin gesteund door het bestuur van de Stichting Walvis ECG. Een expeditie in 1989 om in Baja California voor de westkust van Mexico een ECG te registreren van de daar in het vroege voorjaar verblijvende 'friendly whales' mislukte grotendeels. De excursie werd gefinancierd door onder meer het Interuniversitair Cardiologisch Instituut Nederland, het ministerie van onderwijs en wetenschappen, de Hartstichting, het Medtronic Bakken Research Centre (een onderzoekscentrum van een pacemakerfabrikant), de KLM en het Wereldnatuurfonds. Belangrijke deelnemer aan de expeditie was Prins Bernhard, de voorzitter van de Stichting Walvis ECG.

Meijler: 'Ik hoor soms dat men mij excentriek vind, maar ik vind met dit resultaat niet dat ik me hoef te verontschuldigen. Het belang van dit onderzoek aan levende walvissen is misschien nog maar zijdelings zinvol voor het cardiologisch onderzoek. Maar je kunt niet voorspellen waar ogenschijnlijk irrelevante research toe leidt. Voor de bescherming van de walvis is het van groot belang dat we meer weten van hun gedrag en van hun lichaamsfuncties. We werken samen met walvisonderzoekers die in de gelegenheid komen de dieren te benaderen. Wij rusten ze uit met geavanceerde apparatuur die verder nergens in het dieronderzoek beschikbaar is. Alle kennis die we over de lichaamsfuncties deze grote dieren hebben komt van gestorven exemplaren. Het zou voor het eerst zijn dat we lichaamsfuncties van een levende blauwe vinvis meten.''