Vijf vingers aan een hand

In Brabant wonen enkele families waarvan de leden geen duim maar een extra wijsvinger hebben. Dit defect wordt genetisch bepaald door een enkel gen.

Er is een muizestam met iets dergelijks.

Het begon allemaal met de oplettendheid van plastisch chirurg Steven Hovius van het Sophia Kinderziekenhuis in Rotterdam. Als iemand het moest opmerken, dan was hij het ook wel: aangeboren handafwijkingen, in het bijzonder die van de duim, vormden al jaren zijn grootste hobby.

Het trof Hovius dat er opvallend vaak kinderen in het ziekenhuis werden opgenomen voor chirurgische correctie van een bijzondere afwijking aan de duim. De duimen van de kinderen telden drie in plaats van de gebruikelijke twee kootjes. Deze afwijking, triphalangiale duim of TPT geheten (phalanx is de wetenschappelijke benaming voor vingerkootje), komt volgens de literatuur voor bij slechts 1 op de 25.000 pasgeborenen.

Uit het overervingspatroon viel af te leiden dat triphalangiale duim een autosomaal dominante afwijking is. Autosomaal wil zeggen dat het verantwoordelijke defecte gen op een gewoon chromosoom ligt en niet op het X- of Y-geslachtschromosoom. Dominant betekent dat slechts één exemplaar van het gen nodig is om de vergroeiing te ontwikkelen.

Omdat het gendefect in de bevolking met een zeer lage frequentie voorkomt, is vrijwel altijd slechts een van de beide ouders drager. En omdat deze ouder het defect slechts op een van de beide exemplaren van het betreffende chromosoom draagt, bedraagt de kans op doorgifte aan de nakomelingen 50 procent. Het gevolg is dat TPT niet geïsoleerd en incidenteel voorkomt maar geconcentreerd in families, waardoor het door klinische genetici makkelijker wordt opgemerkt.

De patiëntjes met triphalangiale duim die Hovius in zijn kliniek tegenkwam bleken allemaal herleidbaar tot een bepaald gebied in Noord-Brabant. Voor genetici een buitenkans om de afwijking nader te bestuderen en om op jacht te gaan naar het gen (aangenomen dat het inderdaad om één defect gen gaat). De succesvolle eerste aanzet daartoe verscheen eergisteren in het tijdschrift Nature Genetics. Onderzoekers van het Instituut Klinische Genetica van de Erasmus Universiteit Rotterdam (EUR) wisten het gen te lokaliseren op de lange arm van chromosoom 7. Volgens onderzoeksleider dr. Ben Oostra was het ter beschikking staande stamboommateriaal 'perfect' voor deze lokalisering. Normaal gesproken moet het volgens hem 'binnen anderhalf à twee jaar' mogelijk zijn om het gen te pakken te krijgen.

Vertrouwen winnen

De onderzoeker die het perfecte materiaal boven tafel wist te krijgen is de jonge, bij Hovius afgestudeerde arts Julia Zguricas. Al in 1990 begon ze met het in kaart brengen van de stambomen. Ze ging bij de betrokken families langs, nam klinische gegevens op, reconstrueerde stambomen en verzamelde bloedmonsters voor DNA-onderzoek. 'Dat was,'' zegt ze, 'niet zo simpel als het op het eerste gezicht lijkt. Eerst moesten we toestemming krijgen van de medisch-ethische commissie van het Dijkzigt Ziekenhuis. Vervolgens moesten we het vertrouwen winnen van de betrokken families. Erfelijke afwijkingen aan handen en aangezicht staan bekend als zeer belastend voor de patiënt, omdat ze zo in het oog lopen èn een uiterst belangrijke rol spelen in de communicatie. Uiteindelijk kon ik alle benodigde gegevens boven water krijgen. In onze wetenschappelijke publicatie hebben we ter bescherming van de privacy de persoonlijk gegevens onherkenbaar veranderd.''

Zguricas, die sinds een jaar bezig is aan haar promotie-onderzoek, is ook betrokken bij de chirurgische behandeling van de jonge kinderen met TPT. 'Deze patiëntjes hebben eigenlijk een extra vinger op de plaats van de duimen. Interessant is dat er nogal wat variatie is in de wijze waarop het defect tot uitdrukking komt, zelfs binnen een en dezelfde familie. Sommige patiënten hebben bijvoorbeeld nog een onderontwikkeld mini-duimpje naast de extra vinger. Op grond hiervan en op grond van de verhouding van de lengtes van de kootjes vermoeden we dat het defect neerkomt op een verdubbeling van de wijsvinger. Overigens zie je bij mensen met de TPT soms ook een stoornis aan de kleine tenen, maar dat komt verhoudingsgewijs zelden voor.''

Onbehandelde patiënten met TPT missen het vermogen tot opponeren: het naar elkaar toebrengen van de binnenzijden van de topjes van duim en wijsvinger (of andere vingers). Volledig kunnen opponeren is een typisch menselijke verworvenheid. Zonder oppositie is geen precisiegreep mogelijk en een onbehandelde trifalangiale duim is dus in het dagelijks leven een ernstige handicap.

Een chirurgische ingreep kan dit corrigeren en hoe vroeger dit gebeurt, des te beter. Zguricas: 'De ingreep komt er op neer dat men van de extra wijsvinger weer een duim maakt. Men verkort hem en schept de mogelijkheid om ermee te opponeren. Daarvoor moet het nodige spier- en peesweefsel worden verlegd en aangepast, met als gevolg dat als de operatie voorbij is de hand heel anders wordt aangestuurd door het motorische zenwustelsel dan bij normale mensen. Doe je de ingreep bij volwassenen, dan hebben die wel een half tot een heel jaar nodig voor ze aan de nieuwe situatie gewend zijn. Bij kleine kinderen daarentegen liggen de automatismen nog niet vast en daarom is het het beste om ze al op heel jonge leeftijd, bij voorkeur voor hun tweede jaar, te opereren.''

Koppelingsanalyse

Uit de eerste verkenningsstudie van Zguricas drie jaar terug bleek al dat de stambomen uitgebreid genoeg waren om het gen goed te kunnen lokaliseren. Oostra: 'Een postdoctorale medewerker in mijn lab, Peter Heutink, deed een computersimulatie en daaruit bleek dat het nauwelijks beter kon. In feite was het voor ons met zulk materiaal alleen nog maar een kwestie van pipetteren.''

Heutink en medewerkers lokaliseerden het gen op chromosoom 7 met behulp van koppelingsanalyse, een genetische standaardtechniek. Deze techniek maakt gebruik van het feit dat familieleden een groot percentage van hun genen gemeen hebben: onmiddellijke verwanten (broers-zusters, ouders-kinderen) gemiddeld 50%, verwanten van een verdere graad (ooms, tantes etc.) 25%, enzovoorts. Hebben twee familieleden TPT, dan moet het verantwoordelijke gen liggen in het gebied dat ze beiden gemeen hebben. Door veel leden van een familie met elkaar te vergelijken kan dat gemeenschappelijke gebied steeds verder worden vastgepind.

Dat gebeurt met behulp van zogeheten genetische merkers, bekende stukjes variabel DNA van bekende lokatie die als een soort herkenningsstickers over alle 23 chromosomen verspreid liggen. Blijken alle familieleden met TPT bepaalde merkers gemeen te hebben, dan is de waarschijnlijkheid groot dat de erfelijke aanleg in de buurt van die merkers ligt.

Oostra en medewerkers gebruikten in hun koppelingsanalyse 127 merkers en wisten daarmee het gendefect te lokaliseren op het uiteinde van de lange arm van chromosoom 7, in een gebied dat ongeveer 4 miljoen DNA-letters lang is. Oostra: 'We hebben het dus zeker nog niet te pakken, maar dat karwei moet in principe voor het eind van volgend jaar te klaren zijn.''

Het TPT-gen maakt embryologen nieuwsgierig. Het is voor het eerst dat er een menselijk gendefect in kaart gebracht is, dat zich uitsluitend uit in de pathologische ontwikkeling van handen en voeten. Ontwikkelingsbiologen willen uiteraard graag weten hoe het gen eruitziet en wat het precies doet. Ze zullen hun nieuwsgierigheid voorlopig nog even moeten bedwingen, maar er bestaat een interessante analogie bij muizen die het onderzoek mogelijk dramatisch kan versnellen.

Oostra: 'Bij muizen zijn twee soortgelijke ontwikkelingsstoornissen bekend, extra toe en hammer toe, vermoedelijk veroorzaakt door defecten in een en hetzelfde gen. Dat gen ligt op muize-chromosoom 5, in een gebiedje waarvan we weten dat het homologie vertoont met ons gebied op het menselijke chromosoom 7. De muize-onderzoekers zijn ongeveer net zo ver als wij, dat wil zeggen ze hebben het gen grof gelokaliseerd maar nog niet geïsoleerd. Als mocht blijken dat het extra- en hamerteen gen inderdaad de muize-variant is van het menselijke TPT gen, dan hebben we in een klap een prachtig diermodel in handen voor de bestudering van de menselijke aandoening.''

    • Felix Eijgenraam