Biotechnologie voor medicijnen uit melk, later voor babyvoeding

Gene Pharming en Nutricia gaan een joint venture aan voor de produktie van menselijk lactoferrine en lysozyme, bedoeld voor toevoeging aan medische voeding en later wellicht aan poedermelk voor baby's.

Nutricia (van de babyvoeding) in Zoetermeer en Gene Pharming Europe (van stier Herman) in Leiden hebben een samenwerkingsverband aangekondigd voor de produktie van menselijk lactoferrine en menselijk lysozyme in koemelk. De eiwitten lactoferrine en lysozyme hebben beide een anti-bacteriële werking. De joint venture levert de eiwitten - zodra ze beschikbaar zijn - aan Gene Pharming voor farmaceutische toepassingen en aan Nutricia voor gebruik in klinische voeding.

Beide bedrijven zeggen dat het nog jaren zal duren voor lactoferrine en lysozyme in voeding of geneesmiddel kunnen worden verwerkt en dat het nog maar de vraag is in welke produkten dat zal zijn. Toch is die vraag interessant omdat de experimenten met transgene koeien van Gene Pharming ethisch zijn getoetst en van het parlement doorgang mochten vinden, uitsluitend omdat er mogelijk geneesmiddelen uit voortkomen die moeilijk anders konden worden bereid.

Aanvankelijk verklaarde Nutricia, naar blijkt ten onrechte, vorige week tegenover NRC Handelsblad dat het concern een verbetering voor ogen staat van de babypoedermelk die in de supermarkt te koop zou zijn. Gene Pharming ontkende dat en zei dat de produkten alleen voor specifieke patiëntgroepen bestemd zijn.

Het misverstand tussen beide partners werd in het weekend uit de weg geruimd - er zullen uitsluitend voor patiënten produkten worden ontwikkeld die, aldus het persbericht, 'onder verantwoording van medici worden toegediend'.

Bestrijding van bacteriële infecties in het maag-darmkanaal vormen de belangrijkste toepassing van lactoferrine en lysozyme. Als doelgroep worden zuigelingen, AIDSpatiënten, kankerpatiënten en patiënten met bloedvergiftiging genoemd.

'Onder verantwoording van medici' is voor meerdere interpretaties vatbaar. Een uiterste is dat een arts, na diarree bij een baby, zuigelingenvoeding aanraadt met lysozyme en lactoferrine, die de moeder voortaan zal kopen.

Nutricia is zowel groot in speciale voeding voor patiënten als in zuigelingenvoeding - de poedermelk voor baby's die geen borstvoeding krijgen. De klinische voeding levert Nutricia 18% van de omzet, de zuigelingenvoeding 32%. Verder leveren de potjes peutervoeding een zesde van de omzet en de chocomel, koffiemelk en andere melkprodukten een derde. In Nederland beheerst Nutricia de markt, in West-Europa is het bedrijf op onderdelen marktleider.

Directeur research van Nutricia dr.ir. A.K. Muntjewerf gaf begin deze week uitleg over het belang van de joint venture met Gene Pharming: 'Nutricia heeft al vlak na de eeuwwisseling de voedingsmarkt ontwikkeld voor mensen met speciale behoeften. In zo'n situatie is het niet vreemd dat we indicatiegerichte voedingsmiddelen ontwikkelen. Het heeft geleid tot een breed assortiment vloeibare voedingen met verschillende nutriëntensamenstelling voor gebruik in ziekenhuizen en verpleegtehuizen. Mensen die ernstig gewond zijn of zware operaties hebben ondergaan, hebben vaak speciale voeding nodig. De kennis is de laatste tien jaar snel toegenomen. Artsen hebben er oog voor gekregen dat tijdens ziekte veel mensen ondervoed raken. Zulke ondervoeding is gereduceerd van 60 tot zo'n 35 procent. In het maagdarmkanaal heerst normaal een delicaat evenwicht tussen de bacteriële microflora, de slijmlaag en de epitheelcellen. Bij ziekte kan dat evenwicht verstoord raken en een overgroei door pathogene bacteriën plaatsvinden. Met speciale voeding is daar regelend in op te treden. Nutriceuticals vormen een overgangsgebied tussen geneesmiddelen en voeding.'

Lysozyme en lactoferrine zijn eiwitten met een brede anti-bacteriële werking. Lysozyme doodt bacteriën door de bacteriële celwand af te breken. Lactoferrine is een ijzerbindend eiwit. IJzer is voor bacteriën onontbeerlijk. Lactoferrine remt daardoor de bacteriegroei. Dit zijn resultaten van experimenten in de reageerbuis.

Welke toepassingen er uiteindelijk opdoemen, weet Muntjewerf nog niet. 'We zitten echt in een researchfase, misschien zelfs daarvoor. We hebben namelijk nog geen lactoferrine en lysozyme om onderzoek mee te doen.'

Directeur G.J.M. Hersbach van Gene Pharming Europe: 'De dochters van stier Herman gaan volgend jaar melk geven en daarin verwachten we humaan lactoferrine aan te treffen. Wellicht zullen we later andere transgene koeien maken die melk met een hogere concentratie lactoferrine geven. Met lysozyme zijn we nu ongeveer klaar met de experimenten in muizen. Begin volgend jaar zullen we het eerste genconstruct in eicellen van koeien brengen. Het betekent al met al dat we nog een jaar of vijf van een produkt af zitten. Maar als de eiwitten er zijn, denken we voor een farmaceutische toepassing voor lactoferrine het eerst aan toediening per infuus aan patiënten met sepsis (bloedvergiftiging) en voor voeding in eerste instantie aan een voedingsprodukt voor AIDS-patiënten.' AIDS-patiënten hebben een verzwakt afweersysteem en zouden anti-bacteriële hulp van buitenaf kunnen gebruiken.

Muntjewerf: 'Dat is wellicht mogelijk, maar daar kan ik me nu nog niet op vastleggen. Misschien heeft het meer zin om bij AIDS-patiënten immuunglobulinen-G als afweermiddel toe te voegen.'

De bruikbaarheid spitst zich toe op de vraag waar het antibacteriële middel zijn werking moet uitoefenen: alleen in de toebereide voeding, ook in de mond en slokdarm, of in het hele maag-darmkanaal. Lysozyme en lactoferrine zijn eiwitten die bij een volwassenen in de maag normaal denatureren en dan hun werking verliezen. Ze hebben als ze met de voeding binnenkomen dus geen invloed op de darmflora. Zuigelingen hebben echter een heel andere spijsverteringsstelsel. Eiwitten bereiken daar ongeschonden de darm en kunnen bij de heel jonge zuigelingen soms in hun geheel de darmwand passeren. In het bloed van baby's is na een melkmaaltijd het melkeiwit caseïne aantoonbaar. Bij volwassenen bereiken alleen brokstukjes van eiwitten de bloedbaan.

Hersbach: 'Er zijn aanwijzingen dat een verzwakt immuunsysteem van sommige patiëntengroepen lijkt op dat van baby's het bij erg zieke mensen soms weer op baby's lijkt.'

Muntjewerf: 'Daar heb ik geen gegevens over.'

De vraag is ook of lysozyme en lactoferrine alleen zoveel invloed hebben. In moedermelk komen beide eiwitten voor naast immuunglobulinen A (IgA). IgA-moleculen worden specifiek tegen één ongewenste indringer aangemaakt, terwijl lysozyme en lactoferrine een brede werking hebben en ook actief zijn tegen de nuttige bacteriën in ons maag-darmkanaal.

Onze darmen zijn bevolkt met bacteriën die hand- en spandiensten verrichten bij de spijsvertering. Een baby komt in principe steriel ter wereld en wordt tijdens de geboorte en bij de eerste contacten met de moeder 'gekoloniseerd'. In de eerste maanden van zijn bestaan drijft een kind op de afweer van zijn moeder. Tegen nieuwe indringers maakt de moeder IgA-afweerstoffen die via haar melk in haar kind terecht komen. Moederdieren likken vaak de anus van hun jongen, krijgen zo de bacteriën van de jongen binnen en maken daar afweerstoffen tegen.

Muntjewerf: 'In Australië is een firma die binnenkort IgG tegen rotavirussen - die bij mensen diarree veroorzaken - uit koemelk gaat winnen. Die koeien worden gevaccineerd voor ze kalven. In de eerste dagen van hun melkgift is bij koeien het IgG-gehalte tegen rotavirussen heel hoog, daarna zakt het.'

Hersbach: 'Wij hebben met de Rijksuniversiteit Leiden een overeenkomst gesloten om onderzoek te doen naar mogelijkheden om IgA langdurig in de melkklier te produceren. Die experimenten beginnen ook met muizen, maar in de toekomst willen we de technologie ook op koeien toepassen.'

Met lysozyme, lactoferrine en een range immunoglobulines tegen veelvoorkomende ziekteverwekkers zouden de afweeringrediënten uit moedermelk klaar liggen.

De bacteriële groeiremmende werking van lactoferrine is echter niet zo zeker. Aan lactoferrine worden echter nog veel meer eigenschappen toegeschreven. IJzer aan lactoferrine gebonden wordt wellicht beter door de darm in het bloed opgenomen. In de darm van de zuigeling bindt lactoferrine wellicht aan plaatsen waar vervolgens geen micro-organismen kunnen binden. Ook zou lactoferrine de groei van darmepitheelcellen bevorderen.

Muntjewerf: 'De laatste functies zijn wetenschappelijk nog niet hard aangetoond, maar als ze bestaan, worden ze alleen door menselijk lactoferrine uitgeoefend. Runderlactoferrine, dat op de wereldmarkt volop te koop is, en door een Japanse zuigelingenvoedingfabrikant al in flessemelk wordt verwerkt, wijkt moleculair af en bindt daardoor niet goed aan receptoren in de darm van mensen.'

Betekenen al deze gegevens niettemin dat Nutricia nooit deze biotechnologische produkten in de normale zuigelingenvoeding zal verwerken? Muntjewerf: 'Dat hoort u mij niet zeggen. Er is aanvankelijk alleen te veel nadruk gelegd op de toepassing in zuigelingenvoeding. Na de lange researchfase werken we eerst aan klinische voeding, maar de zuigelingenvoedingmarkt en de verbeteringen ervan zijn voor ons bedrijf prioriteit nummer een.'

De Europese poedermelkfabrikanten produceren de een na de ander nieuwe formules die beter op moedermelk moet lijken. Muntjewerf: 'Er zijn argumenten om bepaalde componenten toe te voegen of te vervangen, maar soms is er aandacht voor stoffen waarvan je je moet afvragen waarom ze eigenlijk in moedermelk zitten. Er wordt vaak aangenomen dat moedermelk gedurende de evolutie een optimale samenstelling heeft gekregen. Dat zal voor de hele formule wel zo zijn, maar het is de vraag of dat voor de afzonderlijke componenten ook het geval is.'

Als voorbeeld van een wellicht overbodige stof noemt Muntjewerf de nucleotiden, de bouwstenen van DNA. De vraag is of baby's die direct gebruik voor opbouw van eigen DNA. Ze kunnen de DNA-bouwstenen makkelijk zelf maken en de ingrediënten zijn ook niet schaars. Waarschijnlijk zijn de nucleotiden het restant van celafbraak in de melkklieren.

Muntjewerf: 'Op het gebied van eiwitsamenstelling kunnen we nog wel wat verbeteren. Nee, ik denk niet onmiddellijk aan het meestvoorkomende melkeiwit, het caseïne. Bèta-lactoglobuline daarentegen is een van de belangrijkste veroorzakers van koemelk-allergie en de technologie om het eruit te halen ligt om de hoek. Opschaling is eigenlijk het enige probleem. Nu komt koemelk-allergie niet zo heel veel voor, maar het zou toch een belangrijke stap zijn.'

Hersbach: 'Ik moet benadrukken dat Gene Pharming niet geïnteresseerd is om humaan caseïne te maken. Wij schrijven in onze naam Pharming met ph en dat slaat op pharmaceuticals, geneesmiddelen en daar valt caseïne niet onder.'

Muntjewerf: 'Wij onderschrijven het standpunt van de Wereldgezondheidsorganisatie dat moedermelk de beste voeding voor een pasgeborenen is. Daarnaast zijn er sinds de jaren twintig heel wat mensen op kunstmatige melk grootgebracht en daar zijn nooit ernstige gebreken bij geconstateerd. Integendeel, mag ik wel zeggen, we worden met elkaar steeds gezonder. Wat de samenstelling betreft hebben de fabrikanten zich tamelijk ethisch opgesteld. De artsen en verpleegkundigen die de moeders adviseren en de moeders zelf hebben een redelijk vertrouwen in de fabrikanten. Ik heb niet het idee dat we onder druk van wie dan ook staan om onze formule te verbeteren. Je zit op het gebied van het grensnut, waarbij je je moet afvragen of veranderingen nog zin hebben. Je moet je als fabrikant ethisch opstellen en voorkomen dat je meegaat in allerlei veranderingen die het produkt duurder maken, maar functioneel nauwelijks iets toevoegen.'

De komst van biotechnologische produkten biedt echter enige mogelijkheden om kunstmatige zuigelingenvoeding te humaniseren. Weet Nutricia of moeders, die geen borstvoeding kunnen geven, hun kinderen een goede start met biotechnologische produkten willen geven?

Muntjewerf: 'Geen idee, dat weten we nog niet. Nogmaals, ik sluit niet uit dat we onze zuigelingenvoeding ooit met biotechnologische produkten zullen formuleren, maar het ligt nog ver in de toekomst. Ik heb van de medische en paramedische professie met wie we erover spraken tot nu toe geen negatieve reacties gehad.'

    • Wim Köhler