Omgekeerd en ernstig ziek

D. Lakich ea, Inversions disrupting the factor VIII gene are a common cause of severe haemophilia A. Nature Genetics 1993; 5: 236-41.

Bij patiënten met ernstige hemofilie A - de meest frequent voorkomende erfelijke bloederziekte - vindt men merkwaardig genoeg slechts in ongeveer de helft van de gevallen genetische afwijkingen. Mede door het bestaan van zo'n grote groep zogenaamde mutatievrije patiënten, waarbij geen enkele genetische afwijking te vinden is, ging het erfelijkheidsonderzoek bij hemofilie A tot nu toe zeer moeizaam. Een Amerikaans-Zwitserse groep onderzoekers onder leiding van Jane Gitschier van de Universiteit van California, heeft nu aangetoond dat er bij deze "mutatievrije' hemofiliepatiënten wel degelijk een afwijking bestaat in het betrokken gen. De mutatie is tot nu toe over het hoofd gezien, omdat hij zeer ongebruikelijk is.

Hemofilie A is een van de meest voorkomende aan het X-chromosoom gebonden erfelijke ziekten. De aandoening komt praktisch alleen bij jongetjes en mannen voor, omdat deze slechts één X-chromosoom bezitten. Bij deze ziekte bestaat er een tekort aan stollingsfactor VIII, een eiwit dat zorgt voor de normale stolling van het bloed na een verwonding. In Nederland komt hemofilie bij 1 op de 5000 mannen voor, waarvan 85% hemofilie A heeft (de overige 15% heeft hemofilie B, dat te maken heeft met een andere stollingsfactor: factor IX).

Bij kinderen met ernstige vormen van hemofilie ontstaan onherroepelijk bloedingen in de gewrichten wanneer ze gaan lopen (en dus vallen). Op den duur leiden dergelijke bloedingen tot onherstelbare schade aan de gewrichten. Allerlei kleine ongelukjes (hoofd stoten!) kunnen tot dodelijke complicaties leiden.

Twintig jaar geleden was de gemiddelde levensverwachting van patiënten met ernstige hemofilie slechts 30 jaar. Tegenwoordig zijn er behandelingsmogelijkheden waardoor het leven van hemofiliepatiënten vrijwel normaal is. Dat komt doordat men uit bloed van donoren plasma-Factor VIII isoleert en die aan de patiënten toedient. Wel is het zo dat er bloed van heel veel donoren nodig is om voldoende Factor VIII te vergaren voor de behandeling van één hemofilie-patiënt. Dat betekent dat de kans op een virale besmetting aanwezig is. Dat heeft in het verleden tot AIDS-besmettingen geleid.

Erfelijkheidsvoorlichting

Echt genezen kan men hemofilie nog steeds niet. Daarom neemt de erfelijkheidsvoorlichting bij deze ziekte een belangrijke plaats in. Het gaat dan bijvoorbeeld om de vraag of iemand draagster is van het afwijkende gen en ook of een ongeboren kind de ziekte heeft. Men maakt bij dergelijk erfelijkheidsonderzoek gebruik van zogenaamde "markers'. Dat zijn per individu verschillende stukjes DNA, waarvan de plaats op het bewuste chromosoom precies bekend is. Die gebruikt men als een soort vlaggetje om de overerving van het afwijkende gen in een familie met hemofilie te volgen. Een nadeel is dat dergelijk marker-onderzoek niet altijd betrouwbaar is. Bovendien komt men er niet altijd uit bij families waar de ziekte nog niet eerder is voorgekomen. Het gaat dan dus om nieuwe mutaties en die komen bij hemofilie A frequent voor.

Daarom speurt men bij de meeste andere ziekten waarvan het gen bekend is, zoals bijvoorbeeld de spierdystrofie van Duchenne of het fragiele X-syndroom, direct naar de mutaties zelf. Hoewel het gen dat hemofilie veroorzaakt al zeker tien jaar bekend is, zoekt men nog steeds niet routinematig naar de mutatie. Dat komt omdat het gen voor stollingsfactor VIII zo groot is dat er allerlei verschillende foutjes in kunnen voorkomen. Bovendien leverde dergelijk onderzoek in de helft van de gevallen niets op. De Californische onderzoekster Jane Gitschier denkt echter dat dit door de door haar ontdekte nieuwe mutatie zal gaan veranderen.

Omgedraaid

Gitschier heeft bij een aantal patiënten met ernstige hemofilie een nog niet eerder waargenomen afwijking ontdekt: een heel groot stuk DNA zit gewoon omgedraaid. Het defect is tot nu toe over het hoofd gezien omdat men alleen in de coderende stukken DNA (de zogenaamde "exons') naar een mutatie heeft gezocht. Daar was echter bij wel ongeveer de helft van de patiënten alles normaal. Gitschier toont aan dat de fout niet zit in een exon, maar juist in een intron, een stukje niet-coderend DNA.

Niet bekend

Het gevaar bestaat, zoals Gitschier laat zien, dat bij een celdeling twee van zulke min of meer identieke stukjes gen verwisseld raken, waardoor tegelijk een heel stuk van het Factor VIII-gen omkeert. Door deze zogenaamde "inversie' wordt de code van het gen in plaats van "FactorVIII' opeens "factIIIVro'. Daardoor ontstaat er een volledig defecte stollingsfactor en krijgt een kind met dit gen dus een ernstige hemofilie.

Gitschier heeft gekeken hoe vaak een dergelijke inversie bij 19 patiënten met ernstige hemofilie voorkwam. Zij trof de afwijking bij 9 van die 19 patiënten aan. Gitschier vindt daarom dat men bij patiënten met ernstige hemofilie in het vervolg altijd eerst naar deze inversie moet zoeken. Dat zal dan in de helft van de gevallen een snel en accuraat antwoord opleveren.

Hoe belangrijk deze vinding is voor het diagnostisch onderzoek bij hemofilie A blijkt uit de eerste resultaten van de afdeling Anthropogenetica van de universiteit van Leiden (dr E. Bakker). Hij kon bij de helft van de onderzochte patiënten met ernstige hemofilie A deze inversie aantonen. De nieuwe aanpak heeft de praktijk al bereikt.

Met dank aan Simone de Vries en Bert Bakker van de Rijksuniversiteit Leiden.