Kanker supressor-gen p53 gekozen tot molecuul van het jaar

De redactie van Science heeft in haar jaarlijkse verkiezing van het molecuul van het jaar het eiwit p53 uitverkoren. P53 is in 1979 ontdekt omdat het bond aan het eiwit van het veelonderzochte maar voor kanker onbelangrijke virus SV40. In p53 staat de p voor proteine en 53 voor het gewicht van 53 kiloDalton. Aanvankelijk was p53 zo onaanzienlijk dat er geen naam voor werd bedacht. Maar nu hoeft het niet meer, want p53 is een begrip dat de vele andere eiwitten in de schaduw stelt.

P53 won in de loop van de jaren tachtig snel aan belang: het bleek betrokken bij het ontstaan maar ook bij het onderdrukken van kanker, het speelt een rol bij de celdeling, bij DNA-reparatie en -synthese, bij celdifferentiatie en geprogrammeerde celdood.

De grote hausse ontstond toen in 1989 werd ontdekt dat alleen gemuteerde vormen van p53 kanker veroorzaken. Een vervanging van een aminozuur in het eiwit zet cellen aan tot abnormale groei, maar het normale 'wildtype' p53 houdt celgroei juist onder de duim. De onderzoekers kwamen daar zo laat achter omdat het wildtype eiwit en gemuteerde eiwitten zich met de gangbare scheidingstechnieken niet uit elkaar lieten halen. Pa toen men naar het p53-gen keek, zag men dat een basepaar verschil het verschil tussen ziek en gezond kan bepalen.

Het inzicht in de moleculaire functie van p53 groeit nu snel. Er worden dit jaar 1.000 wetenschappelijke publikaties over p53 verwacht. Tientallen mutaties in de streng van 393 aminozuren zijn bekend die tot eiwitten met een iets andere vorm leiden en daardoor hun groei- onderdrukkende werking niet meer uitoefenen. Het mechanisme van groei- onderdrukking is vorige maand door drie groepen wetenschappen vrijwel afzonderlijk ontrafeld. De groepen uit drie verschillende disciplines en kwamen uit bij een eiwit dat celdeling veroorzaakt en onder drie verschillende namen bekend was (WAF1, Cip1 en sdi 1).

Aan de plaats van de mutaties in p53 kan soms worden afgelezen welk carcinogeen de kanker heeft veroorzaakt. Aflatoxine leidt bijvoorbeeld tot een verkeerd aminozuur op positie 249 in de eiwitketen. Deze mutatie wordt vaak gevonden bij Aziaten met leverkanker.

De betekenis van p53 voor de kankerbestrijding blijft nog beperkt en werpt voorlopig vooral dilemma's op. We weten nog niet of alle mensen met mutaties in het p53-gen uiteindelijk kanker zullen krijgen. Muizen zonder p53-gen sterven overigens binnen zes maanden aan kanker. Bij sommige veelvoorkomende soorten kanker (borst, long, darm) heeft ongeveer de helft van de patienten een gemuteerd p53-gen in de kankercellen. Het suggereert dat een p53-mutatie niet de enige afwijking is die tot kanker leidt, maar wel een belangrijke rol speelt naast andere nog onbekende factoren.

Alleen mensen met een aangeboren p53-mutatie bezitten in al hun lichaamscellen een fout p53-gen. Bij anderen komt de mutatie alleen voor in cellen die uiteindelijk wellicht tot kankercel zullen uitgroeien. Screening op gemuteerd p53 moet dus op verdachte plaatsen gebeuren. Dus in knobbeltjes in de borst, of darmpoliepen. Screenen heeft alleen zin als duidelijk is dat een gevonden mutatie ook tot ziekte leidt en als er een genezende behandeling beschikbaar is. Het is de vraag of je mensen moet belasten met wetenschap over een dreigende ziekte als er geen elegante genezing voorhanden is. In de VS overwegen vrouwen met borstkanker in de familie en een gemuteerd p53-gen al om hun borsten preventief te laten verwijderen. (Science, 24 dec.)