Erfelijke hartziekte FGH is grote maar onbekende killer

De ziekte FGH is nu nog onbekend, maar heeft alle kenmerken om begin volgende eeuw een belangrijke aandoening te zijn: genetisch bepaald en leidend tot een belangrijke doodsoorzaak, de hartaanval.

Een hoog cholesterolgehalte, roken en hoge bloeddruk zijn de belangrijkste bekende risicofactoren voor hart- en vaatziekten. Toch krijgen vele niet-rokers een hartaanval. En slechts 1 op de 20 mensen die een hartaanval krijgen hadden als enige risicofactor een te hoog cholesterolgehalte. Veel meer slachtoffers van een hartaanval (1 op de 6 à 10) hebben een matig verhoogd cholesterolgehalte in combinatie met eveneens matig te hoog triglyceride- ofwel vetgehalte in hun bloed.

Mensen met deze gecombineerde afwijking hebben meestal familiaire gecombineerde hyperlipidemie (FGH). Deze aandoening, met een ziekmakend effect op een termijn van jaren, is onder artsen vrijwel onbekend en moeilijk op te sporen. Maar FGH heeft alle kenmerken om begin volgende eeuw een bekende ziekte te zijn: veel voorkomend en genetisch bepaald. Zodra er een goede diagnose is te stellen en zodra er genen zijn gevonden die aanleg voor de ziekte verraden, verdringt FGH de 'know your number' rage van het cholesterolgehalte naar de achtergrond.

Ongeveer 1 op de 200 à 300 mensen heeft FGH. En zij hebben 20 tot 30 maal meer kans op een hartaanval dan de rest van de bevolking. 'Daarmee is FGH een bijzonder grote risicofactor, want roken en te hoog cholesterol leveren een tienmaal zo grote kans. FGH lijkt veel van de hartaanvallen met onbegrepen oorzaak te verklaren.'' Aldus de internist dr. T.W.A. de Bruin die in het Academisch Ziekenhuis Utrecht met een subsidie van de Nederlandse Hartstichting onderzoek doet naar FGH.

De Bruin: 'De meeste FGH-patiënten lopen onbehandeld rond, zelfs als ze al een hartziekte hebben. Hun aandoening wordt niet herkend. Ik heb in mijn familie-onderzoek nu patiënten die al hun derde by-pass-operatie achter de rug hebben en nog steeds onbehandeld rondliepen.''

Diagnose

Een arts kan de diagnose FGH niet stellen zonder ook de familie van de vermoede patiënt te onderzoeken. Een van de doelstellingen van De Bruins onderzoek is om de ziekte sneller en makkelijker te kunnen vaststellen zonder familie-onderzoek. De enig denkbare manier is het vinden van eiwit- of DNA-markers, specifiek voor deze aandoening, die een veroorzakend fout eiwit of gen aantonen. Zulke markers zijn er nog niet. De uiteindelijke wens is om het gen of de genen te vinden, zodat een directe diagnose mogelijk is en een gerichte therapie in het verschiet komt.

In afwachting van resultaten van de moleculair genetici is het stellen van de diagnose nu nog moeizaam werk en begint met het meten van het cholesterol- en het triglyceridengehalte in het bloed. De Bruin: 'Je hoeft geen abnormaal hoge waarden te vinden. Bij een cholesterolgehalte van 6,5 en een triglyceridegehalte boven de 2 millimol per liter kan een patiënt al een behoorlijk risico lopen, terwijl als je alleen naar het cholesterolgehalte kijkt er bij 6,5 weinig verontrustends aan de hand is, als er geen andere risicofactoren zijn. We spreken dan weliswaar van een verhoogd cholesterolgehalte, maar pas bij 8 millimol per liter worden medicijnen en dieet voorgeschreven en is het risico op een hartziekte echt verhoogd.''

Zijn beide waarden verhoogd en zijn er ook ouders, broers of zussen of kinderen met die kenmerken, dan heeft het zin om een nadere meting van een aantal lipoproteïnen in het bloed uit te voeren. De Bruin: 'Wij meten op apolipoproteïne B. De apolipoproteïnen zijn de verzamelnaam voor eiwitten in de lipoproteïnen, de bolletjes die vetzuren, cholesterol en triglyceriden in het bloed transporteren. Ons criterium voor FGH is dus: verhoogde cholesterol, triglyceride, apolipoproteïne-B en voorkomen in de familie.''

Patiënten met FGH hebben waarschijnlijk baat bij een behandeling met een van de moderne cholesterolverlagers (pravastatine, simvastatine) in combinatie met nicotinezuur (een vitamine B). De Bruin: 'Er zijn aanwijzingen dat deze behandeling hartziekten voorkomt, maar een behoorlijke effectiviteitsstudie is er nog niet. Er is een kleine studie waarin behandeling een sterftereductie van 15% over 5 jaar gemeten gaf.''

Gendefect

FGH is voor het eerst beschreven in 1973. Twee onderzoekers merkten onafhankelijk van elkaar op dat er families zijn waarin meerdere lipoproteïnen in te hoge concentraties in het bloed voorkomen, waardoor de familieleden een verhoogde kans op hartziekten hebben. Ziekten die familiair voorkomen ontstaan vaak door een defect in een gen dat binnen de familie overerft.

In 1973 was zoeken naar een gen nog onmogelijk. De kennis over de lipoproteïnen was nog elementair en medicatie tegen een hoog cholesterolgehalte stond nog in de kinderschoenen, waardoor er niet veel meer te doen was dan beschrijven van verschijnselen en zoeken naar overervingspatronen.

De Bruin: 'Veel mensen met FGH krijgen op jonge leeftijd atherosclerose. In de getroffen families overlijdt 10 tot 20% voor hun zestigste aan hartziekten. Veel overlevers hebben al vroeg een by-pass. Er is een fors percentage dat te vroeg overlijdt. Je hoort niet voor je zestigste een hartaanval te hebben.''

In 1991 publiceerde een Engelse onderzoeksgroep in Nature een artikel waarin een mogelijk gen voor FGH werd gelokaliseerd in een gebied op chromosoom-11 waar ook al genen voor enkele apolipoproteïnes waren gelokaliseerd. De Bruin: 'Daarmee traden de FGH-onderzoekers definitief het genetisch tijdperk binnen. De lokalisatie heeft overigens niet tot de vondst van het enige ziekmakende gen geleid. Waarschijnlijk hebben de Engelsen hun conclusie op te weinig families gebaseerd. Amerikaanse FGH-onderzoekers hebben de lokalisatie niet in de door hen onderzochte families teruggevonden. Een genlokalisatie gebeurt op grond van kansberekeningen. Onze groep zoekt nu samen met Leidse en Rotterdamse klinisch genetici naar genen die van invloed zijn op FGH. Op dat gebied op chromosoom 11 ligt waarschijnlijk wel een gen dat een rol speelt. De paar groepen op de wereld die FGH onderzoeken denken nu dat FGH een multigen aandoening is, waarbij één gen een beslissende rol speelt, en andere genen een belangrijke bijdrage leveren.''

Het zoeken naar betrokken genen zou makkelijker zijn als duidelijk is welke enzymen en eiwitten de ziekte FGH veroorzaken, maar het mechanisme van FGH is nog onbekend en tientallen receptoreiwitten en enzymen spelen er een rol in. De verhoogde cholesterol- en triglyceridegehaltes kunnen velerlei oorzaken hebben.

Cholesterol (galvet) is een in vet maar nauwelijks in water oplosbaar steroïde. Het is een onmisbaar bestanddeel van membranen, vooral van hersenen en zenuwen. Vrij in de bloedbaan bevordert het echter de vorming van afzetsels die uiteindelijk tot afgesloten slagaderen en vaatziekten leiden. Cholesterol wordt met het voedsel opgenomen maar een belangrijker bron is de produktie in de lever.

Triglyceriden zijn vetten, glycerolmoleculen waaraan maximaal drie vetzuurstaarten zijn gebonden. Zowel triglyceriden als cholesterol en andere vetoplosbare stoffen worden door het bloed vervoerd in bolvormige lipoproteïnen. De verpakkingsvorm is noodzakelijk om de waterafstotende vetten in het waterige bloed te kunnen transporteren, maar ook om ze op het juiste adres af te leveren.

De apolipoproteïnen zijn de eiwitten op het oppervlak van de lipopro- teïnen. Er bestaan verschillende typen apo's van verschillende grootte, aangeduid met A, B en E en aanvullende cijfers. Kenners weten waar ze het over hebben als de naam apoB48 valt. De combinatie van apo's in een lipoproteïne bepaalt het bestemmingsadres.

In het ingewikkelde proces van vet- en cholesterolopname en -transport zit bij mensen met FGH op genetisch niveau iets mis. Ettelijke eiwitten en evenzoveel genen zijn betrokken bij de vetzuuropname, -afbraak, en -opbouw. Er zijn tot nu toe twee zeldzamere ziekten bekend die een te hoog lipidengehalte in het bloed tot gevolg hebben en die door één genafwijking worden veroorzaakt: fouten in de genen voor het apoE-herkenningseiwit en voor de LDL-receptor. De LDL-receptor pakt de kleinste cholesterolbevattende transportbolletjes uit de bloedbaan. Als dat niet gebeurd wordt het LDL-cholesterol in de wand van de bloedvaten afgezet.

De Bruin: 'Beide genafwijkingen zijn niet bij FGH betrokken. Misschien zal uiteindelijk blijken dat FGH een verzameling is van een aantal genetische ziekten. Te veel triglyceriden in het bloed kan betekenen dat er te veel triglyceriden worden opgebouwd, maar ook dat er te weinig worden afgebroken. Sommige onderzoekers denken dat FGH een echte klaringsziekte is, dat een enzym of receptor de afbraak van vetten verhindert. Tegenwoordig staat in ieder geval vast dat het ook een kwestie van overproduktie is.

Slagroom

Mensen met een goed verwerkings- en verwijderingssysteem hoeven van een overproduktie echter niet meteen last te krijgen. Het menselijk spijsverteringsstelsel is uitzonderlijk overgedimensioneerd. Maar als er ook aan de afbraak wat schort ontspoort het systeem toch nog. Vandaar dat een belangrijk genetisch defect in de triglyceriden-aanmaak vermoeden, dat pas tot uiting komt als er ook aan andere genen, die de afbraak reguleren nog iets schort.''

Op zoek naar de verstoring deed De Bruin met zijn collega's drs. M. Castro Cabezas en prof.dr. D.W. Erkelens in Utrecht een experiment waarbij FGH-patiënten en gezonde proefpersonen slagroom te drinken kregen. Door de darmen worden dan chylomicronen gemaakt en de lever produceert VLDL-deeltjes. De patiënten maakten echter veel meer van die deeltjes dan de gezonde proefpersonen. De Bruin: 'In de vetopname door de darm en vervolgens in de lever zou dus het primaire defect kunnen liggen, maar vervolgens wordt het verwerkingssysteem zwaar belast.''

FGH is een voorbeeld van een afwijking die bij een hoog percentage van de dragers tot hartziekte leidt. De principiële vraag is nu of FGH zelf al een ziekte is die behandeling behoeft, of dat het een afwijking is met verhoogd risico. Als de genafwijkingen bekend zijn kunnen mensen te horen krijgen dat ze 'voorbestemd' zijn voor een hartaanval.

De Bruin: 'Een ziekte in de klassieke zin van het woord is het eigenlijk niet, omdat de stofwisselings-stoornis op zichzelf geen klachten veroorzaakt. Iets dergelijks geldt ook voor een hoge bloeddruk, waarvan algemeen aanvaard wordt dat de behandeling zinvol is. In de komende jaren zal voor FGH moeten worden onderzocht wanneer behandeling nodig is, en welke waarden van triglyceriden en cholesterol aanvaardbaar zijn. Een uitgangspunt kan zijn dat je het risico wilt verlagen tot dat van de normale bevolking.''