Chemische wapens tegen de ziekte van Crohn

Vier patiënten die aan een chronische darmontstekinge (ziekte van Crohn) lijden hebben in het AMC te Amsterdam een experimentele behandeling ondergaan, waardoor ze twee maanden van hun ziekte bevrijd waren. De therapie is gebaseerd op het toedienen van een antilichaam tegen Tumor Necrosis Factor (TNF). TNF is een signaaleiwit van het immuunsysteem. Het antilichaam schakelt TNF uit en verhindert daarmee kennelijk een ernstige ontstekingsreactie.

Het toegediende anti-TNF bleef vrij lang in het bloed circuleren maar nadat het verdween kwamen bij de patiënten de diarree, pijn, koorts en andere symptomen die met de chronische darmontsteking gepaard gaan, weer terug. Omdat TNF vooral wordt geproduceerd door een bepaalde groep T-helper cellen, ligt het voor de hand dat deze afweercellen een rol spelen in het ontstaan van de ziekte. Volgens de betrokken onderzoeker zou selectieve uitschakeling van de T-helper cellen de ziekte zelfs kunnen genezen.

Hoewel de ziekte van Crohn veel wordt onderzocht, is nog niemand er in geslaagd een duidelijke verwekker van de chronische ontsteking van de darmen aan te tonen. Onderzoekers geloven langzamerhand dat het een auto-immuun ziekte is. Daarbij worden ze gesteund door een aantal markante overeenkomsten die er bestaan met andere auto-immuun ziekten zoals reuma.

Een jaar geleden is aangetoond dat er in de slijmlaag aan de binnenkant van de darmen van patiënten met de ziekte van Crohn hoge concentraties TNF voorkomen. Verder is bekend dat er in de zweren bij deze patiënten cirkelvormige knobbeltjes, granulomen, voorkomen die zijn opgebouwd uit ophopingen van macrofagen. Een hoge concentratie TNF en granulomen komen ook voor in de gewrichten van mensen die lijden aan reuma.

Mark Feldman, specialist bij het Kennedy Centre For Rheumatology in London, experimenteerde als eerste met anti-TNF bij reumapatiënten. De patiënt verbeterden zienderogen. Na enige tijd verdween het anti-TNF uit het bloed en keerde de ziekte in alle hevigheid terug.

Geconfronteerd met een twaalfjarig meisje dat begin dit jaar in het AMC werd opgenomen, moest Sander van Deventer, hoofd van de Polikliniek voor de Ziekte van Crohn en Coelitus ulcerosa, aan deze experimenten terugdenken. Zelf had hij enkele maanden daarvoor een TNF bindend antilichaam getest ter bestrijding van de gevolgen van bloedvergiftiging. Ook bij deze aandoening speelt TNF namelijk een rol en het anti-TNF wordt als medicijn tegen sepsis door bloedvergiftiging ontwikkeld. 'Die experimenten bleven helaas zonder veel resultaat, maar de enorme hoeveelheid voorwerk die we hadden gedaan bleek nu toch opeens van pas te komen,'' zegt van Deventer. Zo had zijn groep onder meer vastgesteld dat het antilichaam zonder schadelijke gevolgen bij mensen in de bloedbaan kon worden ingespoten. Verder was uit het onderzoek naar voren gekomen dat het antilichaam minstens enkele weken in het bloed bleef circuleren. Na uitgebreide discussie met het meisje, haar ouders, de ethische commissie van het ziekenhuis en de fabrikant van het antilichaam, het Leidse biotechnologisch bedrijf Centocor, werd besloten haar twee injecties te geven met een tussenpoos van twee weken. Zou het niet werken dan zou een gedeelte van de darm operatief worden verwijderd.

Een week na de eerste injectie was de diarree bij die eerste patiënte volledig verdwenen. Van Deventer: 'Twee weken later bekeken we haar darmen en we konden onze ogen niet geloven. Waar de darmen eerst volledig overdekt waren met zweren, zag je nu alleen nog littekens en gezonde darm. Het effect was echt waanzinnig.''

Met het verdwijnen van het antilichaam uit het bloed, kwamen helaas ook de symptomen weer terug. Net zo verging het drie andere patiënten die de experimentele behandeling kregen. 'Een definitieve oplossing is het anti-TNF helaas niet,'' geeft Van Deventer toe, 'maar we hopen dat we nu een goed handvat hebben voor verder onderzoek, en mogelijk zelfs de doorbraak.''

Normaal gesproken maken gespecialiseerde T-helper cellen alleen TNF in reactie op een antigen, een lichaamsvreemde stof die een reactie van het afweersysteem veroorzaakt. Het antigen kan bijvoorbeeld een eiwit zijn dat bij een infectie door een bacterie wordt uitgescheiden. Het TNF is een signaalstof van de T-helper cellen waardoor andere afweercellen aan het werk worden gezet en een ontstekingsreactie wordt gestimuleerd. De betrokken T-cellen gaan zelf delen onder invloed van TNF . Normaal gesproken is zo'n ontstekingsreactie van voorbijgaande aard. Als de indringer is opgeruimd wordt iedere activiteit van ontstekingscellen sterk gereduceerd.

Bij de ziekte van Crohn is intensief gezocht naar een antigen wat de darmontstekingen zou kunnen verklaren. Er is er nooit een gevonden en volgens Van Deventer zou het dus heel goed kunnen zijn dat de betreffende groep T-Helper cellen bij deze patiënten is ontspoord en uit zichzelf TNF produceert. Van Deventer: 'Wanneer we een goede manier vinden om deze cellen selectief uit te schakelen, hebben we het antwoord misschien in handen.''

Volgens Ruud van Hogezand, als specialist op het gebied van de inflammatoire darmziekten verbonden aan het Academisch Ziekenhuis Leiden kan dit nog tegenvallen. Traditioneel krijgen patiënten namelijk al medicijnen zoals cyclosporine die het immuunsysteem, waaronder T-helper cellen, onderdrukken. Kort nadat patiënten het krijgen voorgeschreven verdwijnen de ziektesymptomen daardoor, maar bij patiënten die het maanden achtereen gebruiken komen de ontstekingen weer terug. 'Het lijkt er op dat de ziekte toch weer andere wegen weet te vinden,'' tempert van Hogezand het enthousiasme. 'Maar begrijp me goed, ook ik vind dat we hiermee op de goede weg zitten.''