Agressief gedrag door een stofwisselingsstoornis; KWADE GENEN

Nijmeegse onderzoekers spoorden een gendefect op dat impulsieve agressie-aanvallen veroorzaakt. Het gaat om een defecte variant van een al bekend gen voor een stofwisselingsenzym. Het verschil zit hem in één verkeerd DNA-lettertje.

'O, heeft de Herald Tribune het op de voorpagina gehad? Die had ik nog niet in mijn knipselverzameling, ik kende alleen het stuk uit The New York Times.'' Promovendus Han G. Brunner ontvangt in zijn ruime werkkamer in de afdeling Anthropogenetica in het Radboudziekenhuis in Nijmegen. Hij bekent dat hij niet meer staat te springen om publiciteit over wat in de media steevast wordt omschreven als het 'agressiegen'. 'Ik wil niet blasé lijken,'' zegt hij, 'maar de aandacht belemmert me onderhand wel in mijn gewone werkzaamheden.''

Nooit eerder scoorde een Nederlandse promovendus met zijn onderzoek zo denderend in de wereldpers, maar Brunner laat er zijn hoofd niet door op hol brengen. Zijn ontdekking, zo weet hij, was fraai maar ook puur toevallig. En de media zijn alleen maar zo happig omdat het onderwerp zo tot de verbeelding spreekt. Samen met dr. Bernard van Oost, hoofd van de sectie DNA-diagnostiek en een van de leden van het onderzoeksteam dat de ontdekking eind oktober in het weekblad Science wereldkundig maakte, legt Brunner uit dat het niet om een 'agressiegen' gaat maar om een stofwisselingsstoornis die impulsieve uitbarstingen van agressief gedrag tot gevolg heeft. 'Zoiets wordt natuurlijk al snel vertaald tot de erfelijke basis voor agressief gedrag in het algemeen,'' zegt Brunner. En zo'n tijding wordt overal met grote belangstelling onthaald - vooral in de Verenigde Staten, waar de trend is om allerlei kwalen en gedragingen exclusief te wijten aan de genen.

Lang geleden

Het begon allemaal lang geleden, in 1978, in de prehistorie van de DNA-diagnostiek en toen Brunner nog in de schoolbanken zat. Bij de Nijmeegse afdeling Anthropogenetica meldde zich een vrouw met de vraag of haar dochters draagsters konden zijn van een erfelijke vorm van geestelijke achterstand waaraan onder meer haar zoon lijder was.

Het syndroom komt in deze familie uitsluitend voor bij mannelijke telgen. De familiegeschiedenis bleek bijzonder goed gedocumenteerd, vooral dank zij het speurwerk van een oudoom van moederszijde, een leraar aan een BLO-school. Deze had na zijn pensionering in de jaren vijftig een schat aan gegevens verzameld en een zeer bruikbare stamboom opgesteld. Hij had bezoeken afgelegd aan alle familieleden die in die tijd in leven waren. In zijn rapport is sprake van 9 mannen met het gewraakte complex, dat hij 'debilitas mentis' ofwel geestesziekte noemde.

In feite ging het slechts om een lichte vorm van geestelijke achterstelling. Brunner: 'Het zijn grensgevallen. De betrokkenen hebben een gemiddeld IQ van 85 en kampen met leerproblemen, maar ze kunnen meestal wel zelfstandig wonen. Het gaat niet zozeer om een geestelijke handicap alswel om een gedragsstoornis.''

Die gedragsstoornis wordt gekenmerkt door impulsieve uitbarstingen van agressief en incidenteel ook gewelddadig gedrag. In een typisch geval wordt de woede opgewekt door een kleine provocatie, om vervolgens om te slaan in daadwerkelijk agressief gedrag. Alle mannen met de stoornis vertonen zulke sporadische uitbarstingen.

Enkele voorbeelden. Een van de mannen met de stoornis werd op 23-jarige leeftijd veroordeeld wegens verkrachting van zijn zuster. Na opsluiting in een inrichting, waar hij te boek stond als een rustige en handelbare patiënt, werd hij soms ineens kwaad en vocht hij met zijn mede-patiënten. Op 35-jarige leeftijd viel hij een verzorger aan nadat die hem had verzocht om door te werken en verwondde hem met een hooivork in de borst.

Een ander drong 's nachts gewapend met een mes binnen in de slaapkamer van zijn zuster en dwong deze zich uit te kleden. Nog weer anderen maakten zich schuldig aan voyeurisme en exhibitionisme en - in twee gevallen - impulsieve brandstichting.

X-chromosoom

Het familiale patroon dat uit de stamboom naar voren kwam was een klassiek geval van een aandoening die wordt overgeërfd via het X-chromosoom, het geslachtschromosoom waarvan mannen een en vrouwen twee exemplaren bezitten (mannen hebben naast hun enkele X- ook nog het mannelijke Y-chromosoom). De Nijmeegse afdeling kon in 1978 met de toen ter beschikking staande technieken van chromosoomonderzoek niet vaststellen of een vrouw wel of niet draagster was. Daarmee was wat de antropogenetici betrof op dat moment de kous af.

Tien jaar later, in 1988, wendde de familie zich opnieuw tot de afdeling, opnieuw met een vraag voor draagsterschapsonderzoek. De tijden waren nu veranderd omdat het instrumentarium voor erfelijkheidsanalyse geweldig vooruit was gegaan. Het zou nu mogelijk moeten zijn om op zoek te gaan naar het eventuele verantwoordelijke gen. Brunner: 'We deden een onderzoek waarbij we zowel gebruik maakten van de informatie verzameld door de oudoom als van vijf sindsdien aan het licht gekomen gevallen. We baseerden ons op zowel schriftelijke informatie als op gesprekken met familie en behandelaars.''

Eerste doelstelling was om het syndroom nauwkeuriger te definiëren. Brunner: 'De aandoening leek weinig te maken hebben met de al bekende vrij zware vormen van achterlijkheid die geassocieerd zijn met erfelijke afwijkingen op het X-chromosoom. Kenmerkend is vooral het plotselinge, explosieve, karakter van de agressieve uitvallen, die vaak plaatsvinden in perioden van stress en worden geprovoceerd door onbetekenende voorvallen. Meestal uit zich de agressie in de vorm van een dreigende houding in woord en gebaar. Familieleden zeggen dat ze het syndroom kunnen herkennen aan de houding en de manier van uit de ogen kijken. Dat die dreiging daadwerkelijk omslaat in geweld gebeurt eigenlijk maar zelden. Op de 320 manjaren van de patiënten uit ons onderzoek tellen we maar een handvol excessen.''

Koppelingsonderzoek

De vraag naar het draagsterschap kon nu wel worden beantwoord. De eerste stap was om de positie van het verantwoordelijke gen op het X-chromosoom nader vast te pinnen. Dat kan door zogeheten koppelingsonderzoek, een standaard techniek uit het erfelijkheidsonderzoek die gebruik maakt van het feit dat verwanten bekende fracties van hun genen op hun chromosomen gemeen hebben. Zo hebben familieleden van de eerste graad (broer-broer, vader-zoon etc.) 50% van hun genen gemeen (welke 50% hangt af van het toeval) en familieleden van de tweede graad (neef-oom, etc.) 25%.

Wanneer twee familieleden een erfelijk bepaald kenmerk gemeen hebben, dan moet het verantwoordelijke gen liggen in een gebied op het chromosoom dat ze beiden gemeen hebben. Door een groot aantal paren familieleden met elkaar te vergelijken, kan men het gemeenschappelijke gebied steeds nauwkeuriger vastpinnen. Daarbij maakt men gebruik van zogeheten genetische 'merkers', bekende stukjes variabel DNA waarvan de plaats op het chromosoom bekend is en die over de hele lengte van het chromosoom verspreid liggen. Blijken in een uitgebreide koppelingsstudie alle familieleden met het gewraakte kenmerk een rijtje merkers gemeen te hebben, dan is de kans groot dat het erfelijke defect in dat gebied ligt.

De uitkomst van het Nijmeegse koppelingsonderzoek, dat bijna drie jaar duurde en dat werd uitgevoerd onder leiding van DNA-diagnosticus Bernard van Oost, was dat het mogelijke verantwoordelijke gen lag op de korte arm van chromosoom X, in een gebied van zo'n 10 miljoen DNA-baseparen of 'genetische letters' lang. Dat is nog steeds een vrij groot gebied, met meer dan genoeg plaats voor honderd genen. Het verder vastpinnen van een gen in deze fase betekent meestal een zeer grote hoeveelheid geploeter. Men kan bijvoorbeeld de koppelingsanalyse verfijnen met meer merkers uit het gebied en uiteindelijk van grote stukken DNA de lettervolgorde bepalen.

Het bewandelen van die moeizame weg had nog vele jaren kunnen duren, ware het niet dat Brunner iets opviel. De genetische merker die het dichtst bij het veronderstelde gen lag was een bekend gen - het gen voor het stofwisselingsenzym monoamine oxydase A (kortweg MAOA). MAOA verzorgt de afbraak van de neurotransmitters serotonine, dopamine en noradrenaline - boodschappermoleculen betrokken bij de overdracht van signalen van de ene zenuwcel naar de andere. Omdat het om een gedragsstoornis ging die heel wel te maken zou kunnen hebben met een verstoorde prikkeloverdracht in de hersenen, leek Brunner de mogelijkheid het onderzoeken waard dat het gezochte gen door een onwaarschijnlijk toeval hetzelfde was als het merkergen.

Serotoninegehalte

Brunner dook eens in de literatuur om te kijken of er iets bekend was over de relatie tussen MAOA en gedrag. 'Die moeite bleek niet tevergeefs,'' zegt hij, 'Zowel bij mensen als bij ratten en muizen is er veel onderzoek over monoaminen en gedrag gedaan.'' MAOA is betrokken bij de afbraak van serotonine, en het serotoninegehalte is weer direct gekoppeld aan de regulering van de agressie. Het is dus makkelijk voorstelbaar dat het MAOA -gen dat op de een of andere manier defect is geraakt een verstoorde agressieregulering tot gevolg heeft.

Omdat het MAOA-gen en zijn eiwitprodukt al bekend zijn, was het relatief gemakkelijk om deze hypothese te toetsen. In eerste instantie keken Brunner en zijn collega's naar de activiteit van het enzym. Dat kan door een standaard analyse op monoamine-metabolieten uit urinemonsters. Een collega uit Amsterdam testte voor Brunner drie mannen met de stoornis en vond dat die inderdaad alle drie een dramatisch verstoord monoamine-metabolisme vertoonden.

Een kleine complicatie was dat er naast het monoamine oxydase A ook een zusterenzym bestaat, monoamine-oxydase B, maar de activiteit daarvan was volstrekt normaal, zodat de verstoring redelijkerwijs alleen maar aan het MAOA-enzym geweten kon worden. In een later stadium werd dit laatste ook inderdaad aangetoond, in samenwerking met de Amerikaanse onderzoekster Xandra Breakefield van het Massachusetts General Hospital in Charlestown.

Brunner: 'Breakefield zocht al twintig jaar naar patiënten met een deficiëntie van hun MAOA. Maar ze kon ze niet vinden, omdat ze uitsluitend zocht onder patiënten met een zware geestelijke X-chromosoomgebonden handicap.''

Aangezien Breakefield ook het gen voor MAOA had gekloneerd, was de laatste stap in het bewijs relatief eenvoudig: bepaling van de DNA-volgorde van het MAOA-gen van de mannen met de stoornis en vergelijking met de normale variant. Het bleek dat de mannen uit de familie op vier plaatsen een andere 'letter' (nucleotide) in hun gen hadden. Drie van deze vier puntmutaties bleken neutraal, dat wil zeggen niet leidend tot verandering van het enzym, maar de vierde veranderde een codon (DNA-drieletterwoord) voor het aminozuur glutamine in een zogeheten 'stopcodon' dat ervoor zorgt dat de aanmaak van het eiwit vanaf dat punt wordt afgebroken. Van Oost: 'Dat stopcodon zit ongeveer op de helft van het gen, met andere woorden: de mannen met de stoornis zitten met een half eiwit dat zich niet tot de actieve vorm kan opvouwen en dat dus vrijwel zeker totaal geen activiteit heeft''.

Absurd

Hiermee is bewezen dat de dramatische gedragskenmerken uit deze familie terug te voeren zijn op één verkeerd lettertje is een gewoon stofwisselingsgen. Meer niet. Brunner: 'Onze conclusies gelden uitdrukkelijk alleen deze familie. Het is natuurlijk helemaal niet gezegd dat overeenkomstige gedragskenmerken bij andere families aan een defect in hetzelfde gen te wijten zijn. En het is al helemaal onjuist om dit gen een 'agressiegen' te noemen. De normale functie van het gen heeft niets te maken met agressie, maar met een specifiek stapje in de stofwisseling. De agressie is slechts een neveneffect van het defect in dit gen.''

Brunner heeft zich enigszins verbaasd over het feit dat de ontdekking, hoe fraai ook, zulke wereldwijde belangstelling heeft geoogst. Want het is zeker niet de eerste keer dat er een verband is gevonden tussen een simpel defect in een stofwisselingsgen en een complex gedragskenmerk. Een klassiek voorbeeld - te vinden in elk leerboek biochemie - is het Lesch-Nyhan syndroom, een erfelijk overgedragen stofwisselingsstoornis bij jonge kinderen die gepaard gaat met dwangmatige zelfverminking (de kinderen bijten hun vingers en lippen stuk en zijn agressief tegen anderen).

Brunner: 'Ik weet niet waarom ons MAOA-gen zo tot de verbeelding spreekt. Misschien aan de ene kant omdat het effect invoelbaarder is - agressie kennen we allemaal en de lijders aan het defect zijn niet zwaar gehandicapt. Aan de andere kant past het natuurlijk in de nieuwe trend waarin biologische verklaringen weer 'in' zijn. Wat dat betreft zijn de tijden wel veranderd.''

    • Felix Eijgenraam