Een maagzweer is besmettelijk

Geen stress, geen zuur, maar een bacterie is de belangrijkste oorzaak van maagklachten. Dit was de medische belangrijkste ontdekking van de afgelopen tien jaar. Meer dan veertig procent van de bevolking is besmet.

"De ontdekking van de helicobacter was een dramatisch gebeuren voor de artsen-wereld. Dertig, veertig jaar lang waren ze gebrainwashed dat zuur de dominante factor was bij maag- en darmzweren en dan blijkt dat plots een vrij ondergeschikt iets te zijn: de infectie met helicobacters is alles bepalend voor deze aandoeningen. Voor veel mensen was dat moeilijk te accepteren. In het begin hadden we zelfs twee kampen, de "believers' en de "non-believers'. Dat laatste kamp is nu wel zeer klein geworden.'

Prof.dr. G.N.J. Tytgat, gastroenteroloog in het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam, onderstreept het belang van de ontdekking van de Helicobacter pylori voor de geneeskunde. De ontdekking kwam bovendien zeer onverwacht. "De farmaceutische industrie was volledig geobsedeerd door middelen om de zuurvorming in de maag te onderdrukken. Ze hadden net allemaal prachtige medicijnen ontwikkeld, zoals de H-receptorblokker en de protonpomp-inhibitor. Daar kon men de zweren prachtig mee genezen, daar was geen twijfel over, maar zodra men met die middelen stopte, kwamen de meeste zweren toch weer terug. Nu we weten dat het aan die bacterie ligt, is dat anders: als je de helicobacter uitroeit dan ligt het succespercentage op bijna 97%.'

Spiraalvormig

Het verhaal van de helicobacter begint in 1983. Toen meldden twee Australische artsen, Robin Warren en Barry Marshall, in een ingezonden brief aan The Lancet dat zij spiraalvormige bacteriën hadden aangetroffen bij practisch alle patiënten met een ontstoken maagwand. Zij opperden dat deze bacteriën een rol zouden kunnen spelen bij het ontstaan van maagzweren en zweren in de twaalfvingerige darm. Deze suggestie klonk andere artsen dusdanig bizar in de oren dat ze aanvankelijk reageerden met ongeloof.

Ook Tytgat begon zijn onderzoek naar de helicobacter alleen maar om te bewijzen dat de hypothese van Warren en Marshall niet waar was: "Het was dermate ongeloofwaardig: het kon niet kloppen. Maar we moesten ze gelijk geven.'

Buiten de maag komt Helicobacter pylori niet voor. Hij is door de evolutie extreem geadapteerd aan de menselijke maag. Het is zelfs zo dat bijna elke diersoort zijn eigen specifieke helicobacter heeft: Helicobacter felis in de kat, Helicobacter mustulae in de fret enzovoort.

Aanvankelijk waren er veel critici, die volhielden dat de helicobacter niet veel meer was dan een onschuldige commensaal in de maag, maar Tytgat acht het nu wel bewezen dat dit niet juist is: "De helicobacter maakt de verbindingen tussen de cellen van de maagwand kapot. Normaal zijn die zeer hecht. De maagwand is een zogenaamde "tight barrier', dus niet permeabel. De helicobacter tast dat aan.'

Uiteindelijk gaan daardoor cellen stuk. Er ontstaat een ontstekingsreactie met allerlei afweercellen. Die kunnen echter de helicobacter niet volledig uitroeien. Hij verdedigt zich met het enzym katalase tegen de agressieve zuurstofradicalen die de afweercellen op hem richten. Bovendien kunnen de afweercellen niet goed functioneren in het zure milieu van de maag. De helicobacter blijft dus in leven en voedt zich met voedingsstoffen uit het ontstekingsinfiltraat.

Braaksel

Omdat Helicobacter pylori nergens anders kan leven dan in de maag van de mens, moet hij zich verspreiden van persoon tot persoon. Hoe dat precies gebeurt weet men niet. Vermoedelijk gaat het via speeksel dat besmet is met braaksel. In de ontlasting wordt de helicobacter normaal niet aangetroffen. Dat kan alleen onder speciale omstandigheden, bij voorbeeld bij diarree. De meeste besmettingen treden al op bij kinderen.

Tytgat: "De kindertijd is vermoedelijk de meest kwetsbare periode. Er zijn onderzoeken gedaan waarin men kinderen die over de vloer konden kruipen, vergeleek met kinderen die zo gehandicapt waren dat ze alleen in een isoleerbedje lagen. De infectiekans bleek veel groter bij kinderen die wel konden bewegen dan bij die extreem zwaar gehandicapten. En bij voorbeeld in Letland en Litouwen dook de infectie pas op toen de Russen kwamen en de vrouwen moesten gaan werken. De kinderen kwamen in de kindercrèche terecht en vanaf dat moment blijkt helicobacter in die landen op te duiken.'

In ontwikkelingslanden is 80% van de kinderen al op tweejarige leeftijd geïnfecteerd. In Nederland ligt dit percentage veel lager: bij jonge mensen rond 25% en rond het zestigste jaar ongeveer 40%. Onder gastarbeiders - Marokkanen en Turken - is de infectiegraad wel hoog. Dat heeft volgens Tytgat te maken met hygiënische omstandigheden: "Daardoor is in veel ontwikkelingslanden wel 100% van de mensen besmet. In een restaurant in Korea zag ik moeders het eten kauwen en vervolgens in de mond van hun kinderen stoppen. Die zijn dan vaak al acht, negen jaar oud. Dat is natuurlijk een potentiële bron van infectie. Vermoedelijk speelt datzelfde in een land als Saoedie Arabië.'

Levenslang

De infectie met helicobacter is de meest frequente infectieziekte in de wereld. Naar schatting de helft van de wereldbevolking is geïnfecteerd. Als men eenmaal besmet is met de helicobacter, dan houdt men hem ook levenslang. Men kan hem met de eigen immuniteit practisch niet uitroeien. Tytgat sluit overigens niet uit dat kinderen hem soms nog weer kwijtraken: "Op de kinderleeftijd verlopen veel infecties nu eenmaal minder ernstig. Toch blijft vermoedelijk het gros van de kinderen wél geïnfecteerd. Als het lichaam een infectie niet kan uitroeien, dan is het verstandig om een deal te sluiten met de bacterie om te voorkomen dat er door een heftige ontstekingsreactie teveel schade aan je eigen weefsels ontstaat. Dat noemen we "downregulatie' van de ontstekingsreactie. En dan zie je alleen een beetje ontsteking, maar verder is zo iemand klachtenvrij. De meeste mensen merken dus niets van de helicobacter. Zij hebben een asymptomatische chronische gastritis.'

Soms verloopt de ontsteking feller en ontstaat er een maagzweer (ulcus ventriculi). Dan zijn er dyspeptische klachten: een onaangenaam, soms pijnlijk gevoel in de bovenbuik, misselijkheid en overgeven. Veel maagzweren ontstaan overigens niet door de helicobacter, maar als gevolg van irritatie door pijnstillers.

Twaalfvingerige darm

Een complicatie die veel vaker voorkomt is een zweer in het stuk darm dat op de maag volgt, de twaalfvingerige darm (duodenum). Bij die patiënten is de ontsteking in de maag vooral in het onderste deel gelocaliseerd en veel heviger. Als reactie daarop maken die patiënten meer gastrine na de maaltijden. Gastrine zet de zuurproductie aan en dat leidt ertoe dat er zelfs in de twaalfvingerige darm hier en daar maagachtige celletjes ontstaan: maagmetaplasie. Zo ontstaat er in de darm een milieu waar de helicobacter zich lekker bij voelt. Hij gaat zich daar vermenigvuldigen en uiteindelijk ontstaat er dan een zweer in de twaalfvingerige darm (ulcus duodeni). Vroeger dacht men dat stress de oorzaak was; deze zou de zuurproductie verhogen en daardoor zouden de zweren ontstaan. Nu is het zeker dat de helicobacter de dominante factor is in het ontstaan van het duodenale ulcus.

Tytgat: "Patiënten met een ulcus duodeni zijn voor 100% besmet met de helicobacter. En als je de helicobacter uitroeit, dan komen de ulcera niet meer terug. Er zijn duizend en één andere factoren, maar de helicobacter is dominant; al blijf je roken, stressen en drinken, ze komen niet meer terug. Al die andere factoren zijn alleen van belang als je al een ontstoken maagslijmvlies hebt. Ook de verhoogde gastrine-productie wordt weer normaal, als de helicobacter weg is. Dat is dus blijkbaar gewoon een reactie van de maag op de ontsteking met de helicobacter.'

Volgens Tytgat is het nu zelfs bewezen dat de helicobacter een cruciale rol speelt bij het ontstaan van het maagcarcinoom. Al zijn er ook critici die dit ontkennen, want de helicobacter wordt bij maagkanker zelden aangetroffen. Tytgat vindt een dergelijk gegeven oninteressant: "Zoute voeding, veel alcohol, gallige reflux, we weten dat dat het maagslijmvlies irriteert. Maar de ontsteking met de helicobacter is de belangrijkste aanzet. Het begint met een chronische gastritis door de helicobacter. Na twintig jaar kan dat leiden tot een atrofie van de maagwand en na nog een keer twintig jaar tot afwijkende celtypen (intestinale metaplasie) en zo uiteindelijk tot een carcinoom. Dat is de sequentie. Dat er dan in het eindstadium geen helicobacter meer aanwezig is ligt voor de hand. Als er veel intestinale metaplasie is, dan is het milieu onaantrekkelijk geworden voor de helicobacter. Die sterft dan af en verdwijnt. De schade heeft hij dan allang aangericht, twintig jaar voordat het carcinoom ontstaan is. Er zijn nu meerdere grote onderzoeken gepubliceerd die dit onderbouwen, dit voorjaar nog de "Eurogast'-studie in The Lancet. Daarin is op wel dertig verschillende plaatsen in de wereld gekeken naar het verband tussen het voorkomen van helicobacter-infecties en het voorkomen van maagkanker en daar bleek een zeer nauwe correlatie tussen te bestaan. In andere studies heeft men gebruik gemaakt van bloedbanken. Daarin was bloed van twintig jaar geleden bewaard. In dat bloed kon de aanwezigheid van antistoffen tegen de helicobacter wel degelijk worden opgespoord. De mensen die twintig jaar geleden serologisch positief waren voor de helicobacter, waren dezelfde die later een maagcarcinoom kregen. En hoe hoger de concentratie antistoffen, hoe groter de kans op een carcinoom. Het wijst allemaal in de richting van de helicobacter!'

Groenten en fruit

De helicobacter doet dus vooral in de beginfase zijn schadelijke werk. Daarna kan hij afsterven, maar het proces gaat door. Of iemand dan echt kanker krijgt is van allerlei andere factoren afhankelijk. Tytgat: "Het dieet is extreem belangrijk. Als je een dieet houdt met veel bèta-caroteen, vitamine C en dergelijke, dus veel rauwkost, groenten en fruit, dan verhoog je het defensief potentieel in de maag. In Scandinavië is een groep van 80.000 mensen met een helicobacter-gastritis behandeld met dagelijks bèta-caroteen versus placebo gedurende twee of drie jaar. En na die tijd vonden ze al een belangrijke afname van het aantal gevallen van maagkanker bij degenen die bèta-caroteen gekregen hadden. Dat wijst er dus op dat caroteen ergens in de ontwikkeling naar maagkanker effect heeft. Je zet het proces vermoedelijk niet stil, maar de lijn gaat dan misschien zo flauw oplopen dat het dan nooit tot maagkanker komt; die mensen zijn dan inmiddels allang ergens anders aan gestorven.'

"Een andere en zeldzamere kanker waarbij een infectie met de helicobacter essentieel blijkt, zijn malt-lymfomen in de maagwand. Dat zijn gezwellen die bestaan uit afweercellen. Die cellen reageren excessief op de chronische stimulatie door de helicobacter. Op den duur ontspoort dat en gaan ze ongeremd aan het delen. En het spectaculaire is dat die malt-lymfoomcellen ook vanzelf weer verdwijnen als het lukt om de helicobacter uit te roeien.'

Dankzij therapie met antibiotica tegen de helicobacter is het ulcus duodeni inmiddels aan het uitsterven! Toch is het nog maar een paar jaar geleden, in 1990, dat Tytgat in The Lancet als eerste het woordje "cure' durfde te gebruiken. Daarna heeft iedereen dat alleen maar bevestigd.

Een groot probleem is echter nog dat de bestrijding erg moeizaam is. Tytgat: "De helicobacter zit in een dikke laag slijm en daarom is hij voor antibiotica moeilijk te bereiken. Vaak slaag je er wel in om hem te onderdrukken, maar dan, na verloop van tijd, groeit hij weer uit. Dan moet je hem weer behandelen en als je dat gaat doen loop je een grote kans dat zo'n bacterie resistent gaat worden. We moeten dus nog een medicament vinden, dat in monotherapie gegeven kan worden, een hoge effectiviteit heeft en goed verdragen wordt, zonder dat er resistentie ontstaat. Zolang dat er niet is zijn we zeer terughoudend in het adviseren van een behandeling, voorlopig behandelen we alleen zweren, omdat dat ziekten zijn waaraan een bepaald risico verbonden is. Voor de ontwikkelingslanden is er eigenlijk maar één hoop en dat is dat men erin slaagt een vaccin tegen de helicobacter te ontwikkelen. Bij proefdieren lijkt die aanpak al succesvol.'

Tytgat wijst erop dat er bijna geen onderwerp in de geneeskunde is, dat zo'n grote explosie aan research losgemaakt heeft: "Wie had er ooit gedacht dat je een maagzweer, het prototype van een stress-aandoening, echt zou kunnen genezen met een antibioticum? Die ontdekking heeft geleid tot een enorme spin-off aan verdere research. Kijk maar naar het extreem belangrijke biologische fenomeen van de "down regulatie' van de afweer en naar de mechanismen die leiden tot atrofie van het slijmvlies en uiteindelijk kanker. Als AIDS er niet geweest was, dan zou de helicobacter als de grootste ontdekking van de jaren tachtig beschouwd zijn.'

J.R. Warren, B Marshall. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis. The Lancet 1983; i: 1273-5.

The Eurogast Study Group, An international association between Helicobacter pylori infection and gastric cancer. The Lancet 1993; 341: 1359-62.

A.C. Wotherspoon ea. Regression of primary low-grade B-cell gastric lymphoma after eradication of Helicobacter pylori. The Lancet 1993; 342: 575-77.

E.A.J. Rauws. G.N.J. Tytgat. Cure of duodenal ulcer associated with eradication of Helicobacter pylori. The Lancet 1990; 335:1233-35.

Op vrijdag 26 november krijgt Prof. dr. G.N.J. Tytgat de Reinier de Graaf medaille van het Genootschap voor Natuur-, Genees- en Heelkunde uitgereikt voor zijn werk op het gebied van de klinisch medische wetenschap.

    • Bart Meijer van Putten