Gen voor fragiele-X syndroom codeert voor meer eiwitten

Het fragiele-X-syndroom is de belangrijkste oorzaak van erfelijke zwakzinnigheid en komt bij ongeveer 1 op de 2.000 mensen voor.

De aandoening dankt zijn naam aan een 'breekbare' plaats op het geslachtsbepalende X-chromosoom die bij chromosoomonderzoek onder de microscoop zichtbaar is. Ze leidt bij 80% van de mannen met het breekbare gen en bij 30% van de vrouwelijke draagsters tot een min of meer ernstige vorm van zwakzinnigheid. Mannen blijven geestelijk vaak ernstiger achter dan vrouwen en hebben vaak ook afwijkingen aan de geslachtsorganen en het gelaat.

Twee jaar geleden vonden onderzoekers van de Rotterdamse Erasmusuniveristeit in samenwerking met twee Amerikaanse onderzoeksgroepen het gen voor het fragiele-X-syndroom. Nu publiceren de klinisch genetici uit Rotterdam, ditmaal samen met Belgische en Duitse onderzoekers, de vondst van maar liefst vier verschillende eiwitten waarvoor het gen codeert (Nature, 24 juni).

De vondst heeft vooralsnog geen enkele betekenis voor patiënten. Over de functie van de eiwitten is nog niets bekend. Bijzonder is dat het gen voor meerdere eiwitten codeert. Zij zijn het resultaat van alternative splicing, wat betekent dat de coderende gengedeelten of exons op verschillende manieren tot rijp boodschapper-RNA worden aaneengeregen. Deze verschillende boodschapper-RNA's kunnen dan tot verschillende eiwitketens worden vertaald. Door gecontroleerde alternatieve splicing kan een gen in het ene weefsel een ander andere eiwitprodukt leveren dan in het andere.

Of dat in het geval van fragiele-X-gen ook het geval is, hebben de onderzoekers nog niet kunnen nagaan. Wel wisten ze de eiwitprodukten op te sporen. Ze leidden de vermoedelijke aminozuurvolgorde van het eiwit af van de DNA-volgorde van het gen, maakten van het eiwit kleine stukjes en wekten hiertegen in konijnen antilichamen op. De antilichamen werden gemengd met de celinhoud van moedercellen voor de witte bloedcellen van patiënten met het fragiele-X-syndroom en van gezonde proefpersonen. De antilichamen pikten er vier eiwitten uit met gewichten van 74, 72, 70 en 67 kilodalton die wel in de controlepersonen maar niet in de meeste patiënten aanwezig waren. Inmiddels zijn al meer eiwitfragmenten gevonden. De volgorden van de eiwitten overlappen elkaar gedeeltelijk.

Het gen van patiënten met het fragiele-X-syndroom kenmerkt zich door gerepeteerde stukken van de nucleotiden ("DNA-letters') CGG met variabele lengten. Evenals bij genen voor andere erfelijke ziekten die de laatste twee jaar zijn ontdekt (myoptone dystrofie, Huntington en spinale spieratrofie), is de ziekte ernstiger naarmate het repeterende segment langer is. Hoewel de CGG-herhalingen in het coderende gebied van het gen liggen, worden ze niet vertaald tot eiwit. Mogelijk hebben de lange CGG-reeksen invloed op het moment dat het gen wordt afgelezen, maar hoe dat gebeurt is nog een raadsel.