Superoxyde-dismutase beschermt tegen ALS; Als radicalen al te vrij worden

Amyotrofische lateraalsclerose kan veroorzaakt worden door een mutatie in een enzym dat zorgt voor het onschadelijk maken van vrije radicalen. Dit is een ziekte, waarbij de zenuwcellen te gronde gaan in de hersenschors en in het ruggemerg die zorgen voor het bewegen van de skeletspieren. In de meeste gevallen raakt een patiënt met amyotrofische lateraalsclerose (ALS) binnen enkele jaren geheel verlamd. Uiteindelijk verliest hij (of minder vaak zij) alle mogelijkheden tot bewegen, eten en spreken, terwijl het bewustzijn wèl volledig intact blijft.

In de dertiger jaren kreeg de toen beroemde basketballer Lou Gehrig amyotrofische lateraalsclerose en dat maakte op het publiek zoveel indruk dat men de ziekte sinds die tijd ook Lou Gehrig's ziekte is blijven noemen. Gehrig ging na twee jaar dood aan longontsteking. In uitzonderingsgevallen kan de ziekte milder verlopen. Zo leeft de beroemde Britse astrofysicus Stephen Hawking al dertig jaar met ALS, waarvan de helft in een rolstoel.

Familiair bepaald

ALS is een zeldzame ziekte, die bij ongeveer 1 op 100.000 mensen voorkomt. Bij een klein gedeelte van de patiënten is de ziekte familiair bepaald. Onlangs hebben onderzoekers uit Amerika, Canada, België en Australië onder leiding van Robert Brown van het Massachusetts General Hospital in Boston bij 13 families met deze erfelijke vorm van amyotrofische lateraalsclerose kunnen aantonen dat de ziekte gekoppeld is aan een mutatie van het enzym superoxide-dismutase-1 (SOD-1) op chromosoom 21 overerft (Nature, 4 maart).

Superoxide-dismutase beschermt het lichaam tegen de schadelijke werking van vrije zuurstofradicalen. Die ontstaan bij allerlei chemische reacties in ons lichaam. Elk zuurstofatoom of -molecuul met een ongepaard elektron is een vrije radicaal. Door dat eenzame elektron heeft zo'n molecuul een buitengewoon grote neiging om een elektron weg te trekken van een ander molecuul. Dat molecuul wordt dan weer een nieuwe radicaal. Zo kan één radicaal een hele keten van reacties inleiden. Zoiets leidt plaatselijk tot ernstige weefselschade.

Deze reactieve zuurstofgroepen zijn weliswaar gevaarlijk, maar toch onmisbaar. Afweercellen in hetv lichaam gebruiken bijvoorbeeld radicalen om bacteriën te vernietigen. Als een afweercel door aangeboren defect geen vrije radicalen kan aanmaken dan faalt het intracellulaire dodingsmechanisme en blijven de bacteriën binnen in de afweercel gewoon doorgroeien (chronische granulomateuze ziekte). Ook de lever gebruikt radicalen om giftige stoffen af te breken.

Antioxidantia

Radicalen zijn dus noodzakelijk voor de afweer. Radicalen ontstaan bovendien onontkoombaar op plaatsen in het lichaam waar zuurstof wordt verbruikt, en dat is vrijwel overal waar energie wordt verbruikt. Om de schade door kettingreacties van radicalen te verhinderen gebruiken levende wezens een heel scala aan antioxidantia die radicalen wegvangen. Daartoe behoren vitamine C en vitamine E en verder een stof als glutathion. Er zijn ook enzymen die als antioxidans werken, zoals het bovengenoemde superoxide-dismutase (SOD). SOD zorgt voor de verwijdering van het superoxide-radicaal (OI,2 -.).

Op het eerste gezicht lijkt de ontdekking van een mutatie in het superoxide-dismutase bij amyotrofische lateraalsclerose alleen van belang voor specialisten (en misschien op den duur voor patiënten). ALS is echter niet zo maar een zeldzame ziekte: het staat in het middelpunt van de neurologische research, omdat bij deze ziekte, net als bij de veel vaker voorkomende dementie van Alzheimer of de ziekte van Parkinson, bepaalde groepen zenuwcellen zonder duidelijke oorzaak wegschrompelen en verdwijnen: er zijn geen vaatafwijkingen, geen ontstekingsverschijnselen en er is geen enkele histologische verklaring te vinden.

Alle drie de ziekten komen vooral op latere leeftijd voor, tussen 50 en 70 jaar. In sommige gevallen zijn de ziekten duidelijk familiair; ze kunnen zelfs tegelijk in één familie voorkomen. De rol van vrije radicalen bij ALS is dus van groot belang: men zou weleens dezelfde verklaring kunnen vinden voor de andere veel minder zeldzame degeneratieve ziekten van het zenuwstelsel.

Andere genetische afwijking

Onlangs werd er in het tijdschrift Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA (1993; 90:178-82) nog een andere genetische afwijking naar voren geschoven als oorzaak voor ALS. Daarin werd aangetoond dat er ook een mutatie in het gen GluR5 op chromosoom 21 is die samen met ALS overerft. De mutatie in het eiwit GluR5 zou afwijkende glutamaatreceptoren opleveren. Zenuwcellen met een dergelijke receptor zouden abnormaal hevig reageren op glutamaat. Glutamaat is de belangrijkste stimulerende overdrachtsstof in het centraal zenuwstelsel. Deze ontdekking past fraai binnen de al langer bestaande theorie dat ALS het resultaat is van langdurige overmatige stimulatie van zenuwcellen door glutamaat (excitotoxiciteit). Die theorie is onder andere gebaseerd op de ontdekking dat de consumptie van glutamaatachtige stoffen door bewoners van het eiland Guam, in de vorm van de pitten van de sagopalm, leidt tot een ALS-achtig ziektebeeld. Bovendien zijn er bij sommige patiënten met ALS abnormaal hoge concentraties glutamaat aangetoond. Dat heeft toen geleid tot een hetze tegen het voedingsadditief mono-natrium-glutamaat, dat als smaakversterker gebruikt wordt.

Het verband met de vrije radicalen is dat glutamaat binnen de zenuwcel een lichte stijging van het superoxide-radicaal veroorzaakt. Een jarenlange inwerking van een overmaat aan dit superoxide zou de excitotoxiciteit veroorzaken. De ontdekking van een mutatie in het superoxide-dismutase gen sluit daar dus mooi bij aan. ALS zou dus meerdere oorzaken kunnen hebben: het zou het resultaat kunnen zijn van een overmaat aan glutamaat, een abnormaal overgevoelige glutamaatreceptor of van een gestoorde functie van SOD. In alle gevallen ontstaat er dan een overmaat aan superoxide en dus excitotoxiciteit.

Cavia's

De ontdekkers van de mutatie in het superoxide-dismutase gen opperen dat patiënten met amyotrofische lateraalsclerose een experimentele behandeling moeten krijgen met anti-oxidantia. Het gekke is dat dat in het Academisch Medisch centrum in Amsterdam al sinds de vijftiger jaren wordt gedaan. De vroegere professor Hartog-Jager is daar al mee begonnen, toen hij onderzoek deed naar de rol van het dieet bij ALS. Hij toonde aan dat cavia's die voer zonder anti-oxidanten kregen allemaal een ALS-achtig ziektebeeld kregen.

In het AMC heeft men echter onlangs laten zien dat het toedienen van anti-oxidanten niet voldoende is om ALS te genezen. Het hoofd van de neurologische kliniek, prof. J.M.B.V. de Jong, heeft dan ook zijn twijfels bij de uitspraak dat radicaalvangers ALS kunnen verminderen: "In 1992 hebben we een dubbelblind onderzoek afgesloten naar het effect van anti-oxidanten bij 110 patiënten met amyotrofische lateraalsclerose. De helft van deze mensen kreeg een hoge dosis van de anti-oxidans N-acetylcysteïne (NAC) en de andere helft een placebo. We hebben maar een heel bescheiden positief effect geboekt: de placebo-groep overleed na een jaar en de NAC-groep na anderhalf jaar. Bij geen enkele patiënt stabiliseerde het ziektebeeld: ze gingen alleen iets minder snel achteruit."

Het toedienen van een flinke dosis vitamine C, E of een middel als NAC lijkt dus geen doeltreffende therapie tegen een overmaat aan vrije radicalen. Dergelijke behandelingen worden in de alternatieve geneeskunde met graagte toegepast om allerlei kwalen te behandelen. Megadoses vitaminen worden wel geadviseerd tegen het verouderen van ons lichaam. Het probleem met vrije radicalen is echter dat deze heel plaatselijk ontstaan - bij ALS binnen motorische zenuwcellen - en terplekke reageren met andere eiwitten. Een behandeling met een anti-oxiderend geneesmiddel moet dus precies op de juiste tijd, de juiste plaats en in de juiste dosering worden toegepast. Dat kon weleens de achilleshiel van iedere behandeling met anti-oxidanten blijken te zijn.