In een gezond lichaam zijn meeste cellen zelfdoders

Het normale stervensproces van cellen staat tegenwoordig midden in de belangstelling. De aandacht is daarbij niet gericht op het afsterven van cellen door slijtage, ouderdom of ziekte, want gek genoeg lijkt dat proces eerder uitzondering dan regel te zijn. De meeste cellen sterven door apoptose. De celdood waarbij een cel actief meewerkt aan zijn eigen sterven.

In de jaren vijftig werd voor het eerst beschreven hoe de dood van cellen een normaal onderdeel vormt van de ontwikkeling van het embryo. Een orgaan als de lever of structuren als de vingers krijgen waarschijnlijk hun juiste vorm door de natuurlijk optredende celdood. Bloedvaten en het hart zijn in eerste ontwikkeling massief en worden daarna hol door het centraal afsterven van cellen. Ook bij het ontstaan van de inwendige mannelijke of vrouwelijke geslachtsorganen speelt de natuurlijke celdood een belangrijke rol. Vroeg in de ontwikkeling bezit elk embryo zowel vrouwelijke structuren (buis van Müller = primitieve baarmoeder en eileiders) als mannelijke (buis van Wolff = primitieve zaadleider). Toch behoort de geboorte van een hermafrodiet tot de zeldzaamheden doordat de ongewenste structuur spontaan afsterft. Ook bij de metamorfose van amfibieën en insekten, zoals het verdwijnen van de staart van het kikkervisje en de verandering van een rups in een vlinder, speelt het mechanisme een rol.

Kort na de ontdekking sprak men over necrobiose of schrompelnecrose. Dat klopt niet, want necrose - een accidentele celdood - ziet er heel anders uit. Daarbij raakt de celmembraan beschadigd door zuurstoftekort, giftige stoffen of ander letsel. Dan zwelt de cel op en scheurt de membraan. De inhoud van de cel komt vrij wat een acute ontstekingsreactie opwekt, waardoor afweercellen worden aangelokt die de celresten opruimen. Bij de veel gewonere, niet-accidentele celdood zijn de typische verschijnselen bijna het omgekeerde: vochtverlies en schrompelen van de cel, waarna die uiteenvalt in kleine door een celmembraan omgeven blaasjes die snel opgenomen worden door naburige cellen. Opvallend is ook dat er helemaal geen ontstekingsreactie is. Dit maakt dat er op grote schaal cellen kunnen verdwijnen zonder dat het opvalt. In 1972 werd het mechanisme door Kerr, Wyllie en Currie beschreven in een artikel dat ook nu nog overtuigt door de wetenschappelijke onderbouwing. Zij bedachten de term apoptosis, het Griekse woord voor het afvallen van een blad van een boom. Dat gaat net zo geruisloos als het verdwijnen van de cellen bij de natuurlijke celdood.

Het onopvallende van apoptose zal er zeker toe hebben bijgedragen dat het tot voor kort grotendeels verontachtzaamd werd. Dat onderzoek naar apoptose nu plotseling mode is, komt doordat de onderzoekers inzien dat apoptose behalve bij de ontwikkeling van het embryo ook normaal is bij volwassenen. Bovendien wees onderzoek uit dat apoptose afhankelijk is van de RNA- en eiwitsynthese van de stervende cel. De cel zou dus actief betrokken zijn bij zijn eigen sterfproces. Dat heeft geleid tot het postuleren van "zelfmoord-genen' die een hele cascade aan chemische reacties op gang zouden brengen en zo verantwoordelijk zouden zijn voor de natuurlijke celdood. Iedere cel zou zijn eigen zelfmoordprogramma met zich mee dragen. Zo kwam de term geprogrammeerde celdood in zwang.

Transgeen wormpje

Veel van de hypothesen over apoptose zijn gebaseerd op onderzoek bij de wormsoort Caenorhabditis elegans. Bij de ontwikkeling van dit dier gaan er volgens een vast patroon 131 cellen dood. Dat gebeurt door een soort apoptose. Bij dit wormpje zijn de genen gevonden die er hoogst waarschijnlijk voor zorgen dat de apoptose optreedt, want na uitschakeling van die genen bleven de cellen in leven. Apoptose lijkt dus inderdaad afhankelijk van de eigen genen van de stervende cel. Overigens hadden de wormen na uitschakeling van hun zelfmoordgenen niet het eeuwige leven. Apoptose lijkt niet essentieel bij de dood door de ouderdom.

Hoe apoptose bij de mens in zijn werk gaat weet men nog niet. Van één gen - het bcl-2 - is bekend dat het in sommige gevallen apoptose tegengaat. Onlangs is dit gen bij een Caenorhabditis elegans ingebouwd wardoor een transgeen wormpje met een menselijk gen ontstond. Het bcl-2 gen bleek ook bij dit diertje de activiteit van de zelfmoordgenen te onderdrukken. Dat lijkt er dus op te wijzen dat apoptose bij de mens op vergelijkbare manier functioneert als bij de worm (Science, 18 dec).

Het al dan niet optreden van apoptose in een cel staat onder invloed van hormonen of andere factoren van buiten die cel. Dat blijkt uit een groot aantal voorbeelden. Zo is de maandelijkse menstruatie bij de vrouw het resultaat van apoptose van de cellen die de baarmoeder aan de binnenkant bekleden. Enkele uren na de maandelijkse afname van de produktie van het hormoon progesteron zetten deze cellen hun eigen celdood in gang. Het slinken van de borsten na het stoppen met zogen (wegvallen hormoon prolactine) en het afsterven van prostaatcellen na castratie (verdwijnen bron van androgeenhormoon) zijn andere voorbeelden van invloeden van buitenaf.

Apoptose door invloeden van buitenaf levert een prachtig mechanisme om ongewenste cellen te elimineren. In het zenuwstelsel worden tijdens de ontwikkeling een overmatig aantal zenuwcellen geproduceerd. Die kunnen echter alleen in leven blijven dankzij groeifactoren die uitgescheiden worden door de cellen waarmee zij in contact moeten komen. Dat levert een soort race op van de groeiende vezels richting doelcellen. Te langzame groeiers zijn ten dode opgeschreven, want de snellere vezels pikken de groeifactoren in. Op die manier wordt het aantal zenuwvezels automatisch aangepast aan het aantal cellen dat moet worden verzorgd. Op vergelijkbare wijze zorgen groeifactoren in een volwassen weefsel voor een evenwicht tussen celgroei (mitose) en celdood (apoptose).

Overlevingssignalen

Er is veel gespeculeerd over de externe invloeden op apoptose. Een extreme opvatting is dat cellen alleen overleven als ze weefselspecifieke overlevingssignalen krijgen. Dat zou een simpel mechanisme opleveren om cellen te laten verdwijnen die tijdens de embryonale ontwikkeling op een verkeerde plaats terecht gekomen zijn. Het zelfde mechanisme zou ook verhinderen dat één bepaald weefsel zich als een kanker kan verspreiden over het lichaam: die cellen missen elders hun weefselspecifieke overlevingsfactoren en daardoor kunnen ze hun ingebouwde zelfmoordprogramma niet meer blokkeren. In deze hypothese kan kanker ontstaan als cellen autonoom hun eigen overlevingsfactoren produceren.

Tot slot: apoptose lijkt ook nog een rol te spelen bij het afsterven van lymfocyten bij AIDS-patiënten. In een artikel in Science van 10 juli laat een groep Nederlandse onderzoekers van het Centraal laboratorium van het Rode Kruis zien dat al in een vroeg stadium van de HIV-infectie ongeveer 20 procent van de lymfocyten dood gaat als gevolg van apoptose. Apoptose is er dus mede de oorzaak van dat een AIDS-patiënt ziek wordt. Onduidelijk is nog waardoor die apoptose precies ontstaat en verder natuurlijk waardoor de overige 80% van de lymfocyten dood gaan. Dr. Frank Miedema, onderzoeker aan het Centraal Laboratorium van de Bloedtransfusiedient in Amsterdam, benadrukt dat apoptose zich voordoet bij alle virusinfecties die acuut een activatie van lymfocyten opwekken. Het verschil is dat het afweersysteem er normaal gesproken in slaagt om de infectie er onder te houden. Waarom dat mislukt bij AIDS blijft nog steeds een raadsel.