Cumarine toch goed na hartinfarct

Ongeveer de helft van de patiënten die na een hartaanval het ziekenhuis verlaat, krijgt een antistollingsmiddel te slikken. Hun bloed wordt daarmee "dun' gehouden. De verwachting is dat daardoor kransslagaders die het hart van zuurstofrijk bloed voorzien minder snel opnieuw zullen afsluiten. Antistolling wordt sinds de Tweede Wereldoorlog gegeven en is daarmee een oude therapie. Maar deze therapie is om verschillende redenen altijd omstreden geweest. De laatste tijd wordt het bekendste antistollingsmiddel, cumarine, dan ook steeds minder gegeven.

Gisteren is op het congres van de American Heart Association in New Orleans het resultaat van een groot Nederlands onderzoek onder 3400 patiënten bekend gemaakt waaruit blijkt dat antistollingstherapie wel degelijk zinvol is. Van de 1700 patiënten die een nepmiddel kregen waren er na gemiddeld drie jaar 189 overleden; onder evenveel patiënten op antistolling vielen 170 doden. Het verschil is, anders dan een buitenstaander wellicht denkt, statistisch niet significant.

Anders is dat met de mensen die opnieuw een hartinfarct kregen en die een hersenbloeding of -infarct (cerebraal vasculair accident, CVA) doormaakten. Het aantal herinfarcten daalde met 50% onder de mensen met antistolling, het aantal CVA's met 40%. Een duidelijk succes voor de antistollingsmiddelen.

Ernstige bloedingen

Maar antistolling eist ook een tol. Doordat het bloed minder goed stolt is de kans op ernstige bloedingen veel groter. In de behandelde groep van deze zogenaamde ASPECT-studie (de mooie afkorting van een onmogelijke omschrijving) kregen 73 mensen een bloeding die tot ziekenhuisopname leidde, in de placebogroep waren dat er 19.

Omdat sommige mensen zowel een CVA als een hartinfarct doormaakten, en anderen een hersenbloeding kregen die daardoor ook als CVA telt, is de ziektevrije overleving uiteindelijk een goede maatstaf. Na 3 jaar - de tijd die de patiënten gemiddeld werden gevolgd - had 76% van de placebogroep geen ernstige ziekte meer doorgemaakt, tegen 83% van de patiënten op antistollingsmiddelen. Onder de patiënten die 5 jaar waren gevolgd lag het percentage ziektevrijen ongeveer 5 procentpunten lager, maar het verschil was nog iets gegroeid ten gunste van de mensen die antistollingsmiddelen slikten. Op een totaal van 20.000 mensen die jaarlijks een hartaanval overleven, betekenen deze cijfers 1400 extra ziektevrije overlevingen.

Ondanks dit overtuigende resultaat is de toepassing van antistolling na een hartaanval juist enkele jaren aan het dalen. In het verleden gaven onderzoeken tegenstrijdige uitkomsten zodat aan het nut werd steeds meer getwijfeld. Een commissie van de Ziekenfondsraad schrijft bijvoorbeeld in het Farmacotherapeutisch Kompas dat over antistolling na een hartinfarct ""de meningen verdeeld zijn''.

Aspirine

De afgelopen jaren is antistolling vooral minder populairder geworden toen bekend werd dat aspirine in lage dosering ook nieuwe bloedstolsels voorkomt. Bij de aspirinetherapie volstaat een tabletje per dag (van 30 tot 300 milligram, over de dosering verschillen de meningen) terwijl bij antistollingstherapie de patiënt eens in de drie tot zes weken naar de trombosedienst moet om een buisje bloed af te laten nemen, waarna de post het nieuwe medicatievoorschrift thuisbezorgt. De dosering varieert nog al eens. Te hoge dosering vergroot het risico op bloedingen, maar bij te lage dosering verdwijnt het antistollend effect zodat het gevaar op afsluitingen van slagaders in hart of hersenen weer toeneemt, met een infarct als gevolg.

Internist J. Jonker, initiator van de ASPECT-studie, voorzitter van de stuurgroep en oud-directeur van de Rotterdamse trombosedienst: ""Vanwege de noodzaak van regelmatig bloedonderzoek is het resultaat van het onderzoek eigenlijk alleen van toepassing op Nederland en enkele andere Westeuropese landen. In ons land functioneert een netwerk van ongeveer 70 trombosediensten. Voor vrijwel iedere Nederlander is de trombosedienst makkelijk bereikbaar. En het is allemaal vrij goedkoop. Controles en medicatie kosten in de orde van 400 gulden per jaar. Alleen in Zeeuws Vlaanderen, ergens in Limburg en rond Apeldoorn is geen trombosedienst. Als patiënten bedlegerig zijn komen de verpleegsters van de dienst aan huis om bloed af te nemen. In de VS wordt daarentegen veel minder gecontroleerd omdat patiënten er soms honderden kilometers voor moeten reizen. Gevolg is dat ze vaak te weinig of te veel geantistold zijn. Daardoor neemt het nuttig effect van de medicatie sterk af.''

In de ASPECT-studie is antistolling met cumarines bestudeerd. Cumarines zijn een jaar of 50 geleden ontdekt door een Australische veearts. Hij achterhaalde waarom koeien na het eten van een klaversoort bloedingen kregen. De oorzaak van deze sweet clover disease lag in de cumarines in de zoete klaver (Melilotus-soorten). Bloed stolt nadat de bloedplaatjes (bepaalde typen bloedcellen die in het beenmerg worden gemaakt) worden geactiveerd om samen te klonteren. Het stollingsmechanisme bestaat uit een cascade van reacties van zogenaamde stollingsfactoren die elkaar de een na de ander activeren. Cumarine verzwakt de werking van de stollingsfactoren II, VII, IX en X. Cumarine in hoge dosering is dodelijk. (Cumarine is rattegif. De ratten sterven aan interne bloedingen.)

Jonker: ""Na de Tweede Wereldoorlog ging men cumarine toepassen voor het tegengaan van bloedstolsels in ledematen, de trombosebenen. De patiënten lagen aanvankelijk maanden in het ziekenhuis. De Utrechtse hoogleraar Jordan begon in 1948 met de thuisbehandeling, gecombineerd met regelmatig bloedonderzoek om de dosis aan te passen. Dat was het begin van de trombosediensten die eerst altijd gecombineerd waren met de Bloedbanken, omdat het Rode Kruis het initiatief had overgenomen. Tegenwoordig zijn enkele trombosediensten nog wel bij bloedbanken gevestigd, maar er zijn ook trombosediensten bij huisartsenlaboratoria, ziekenhuizen of geheel zelfstandig gevestigd.''

In de jaren '50 gingen artsen ook cumarine geven aan mensen die een hartinfarct overleefden. Ze redeneerden dat de verstoppingen in de beenaderen en in de hartslagaders beide door trombose werden veroorzaakt. Toen er onderzoek naar werd gedaan bleken de resultaten per land verschillend en veelal negatief voor de antistollingstherapie.

Jonker: ""Die oude onderzoeken waren meestal niet-gerandomiseerd, niet dubbelblind of niet placebogecontroleerd en dus niet volgens de huidige normen uitgevoerd. De uitkomsten waren tegenstrijdig. Dat veroorzaakte twijfel over het nut van de therapie. De cardiologie heeft ook nog een periode gehad waarin werd gezegd dat stolsels helemaal geen rol spelen bij het hartinfarct. Dat was toen de cardiologen voor het eerst met catheters in het bloedvat konden kijken. Ze zagen door artherosclerose vernauwde slagaderen, geen stolsels. Later bleek dat die stolsels alweer verdwenen zijn als de cardioloog kijkt. Maar daardoor kwam de antistollingtherapie verder onder vuur te liggen.''

60-plus-studie

In 1978 werden de voor antistolling positieve resultaten bekend van een in Nederland uitgevoerd en gedegen opgezet onderzoek. Deze 60-plus-studie van de Leidse hoogleraar dr. E.A. Loeliger beperkte zich echter tot oudere mensen die na een hartinfarct al vijf jaar antistollingsmiddelen slikten. Ze werden door het lot verdeeld in twee groepen die stopten of doorgingen. Stoppen bleek nadelig.

Jonker: ""De kritiek op deze studie is voorstelbaar. Het effect van stoppen werd onderzocht, niet het effect van starten kort na een hartinfarct. De ASPECT-studie is een vervolg op die Leidse studie. Het heeft alleen heel lang geduurd voor we het geld ervoor bij elkaar hadden, omdat de belangstelling voor antistolling na een hartinfract steeds verder afnam. Het leeuwendeel is uiteindelijk door het Praeventiefonds betaald.''

Het werd begin 1986 voordat de eerste van de 3400 patiënten door een van de 60 meewerkende ziekenhuizen en 19 trombosediensten werd behandeld. Het resultaat verschijnt twee jaar na dat van een goede Scandinavische studie met zorgvuldige antistollingstherapie waarin ook een positief effect van antistolling werd aangetoond.

Zijn de 50% minder hartinfarcten en 40% minder CVA's uit de ASPECT-studie, de derde studie die toepasbaar op de Nederlandse situatie een positief effect heeft, nu aanleiding om antistollingstherapie aan te bevelen voor iedereen die een hartinfarct heeft doorgemaakt?

Niet direct. Het wordt voorlopig een beperkte rehabilitatie. Sinds enkele jaren is immers aspirine in de mode. Het is nog de vraag of cumarine beter werkt dan aspirine, al lijkt het er volgens Jonker op dat cumarine ongeveer tweemaal zoveel bescherming biedt als aspirine. In New Orleans zei onderzoeksleider P. van Bergen dat antistollingstherapie met cumarine in Nederland aan te bevelen is. Maar dat ondertussen een grote vergelijkende studie tussen aspirine, cumarine en wellicht een combinatie van aspirine en cumarine nodig is.