Afnemende bescherming tegen astma bij continu gebruik luchtwegverwijders

"Bij continu gebruik van salmeterol lijkt het beschermend effect van dit luchtwegverwijdende middel tegen astma- aanvallen sterk af te nemen. Wij hebben dit onderzocht in het laboratorium en er moet dus nog blijken of dat in de praktijk net zo gaat. Het zou mij echter verbazen als dat niet zo is.'

Dat concludeert dr. Peter Sterk, verbonden aan de Rijksuniversiteit Leiden, uit een onderzoek naar de deze zomer in Nederland op de markt gekomen langwerkende luchtwegverwijder salmeterol (The New England Journal of Medicine, 22 okt).

Tegenwoordig is er een groeiende bezorgdheid dat een regelmatig gebruik van luchtwegverwijders leidt tot een verslechtering van de longfunctie bij astma-patiënten.

Daarbij zou naast het verhoogde risico op ontstekingen de gewenning aan het middel (tachyfylaxie) een rol kunnen spelen. Dan wordt het middel bij langdurig gebruik steeds minder werkzaam. Die tachyfylaxie is bij de tot nog toe gebruikte kortwerkende luchtwegverwijders, zoals fenoterol (merknaam: Berotec), salbutamol (Ventolin) of terbutaline (Bricanyl), nooit duidelijk aangetoond. Sinds een paar maanden zijn er echter een tweetal heel langwerkende, krachtige luchtwegverwijders verkrijgbaar, salmeterol (Serevent) en formoterol (Foradil).

Gewenning

Sterk zag in die langwerkende middelen een mogelijkheid om te onderzoeken of er bij continu gebruik, waarvoor deze middelen zijn bedoeld, gewenning optreedt: "Voor het luchtwegverwijdend effect van salmeterol konden we geen gewenning aantonen. Zulke middelen hebben bij astma echter twee functies: niet alleen luchtwegverwijding tijdens een aanval, maar ook bescherming tegen prikkels die nog moeten komen. Wij zijn daarom uitgegaan van de veronderstelling dat er misschien geen tachyfylaxie bestaat voor de luchtwegverwijding, maar wèl voor de bescherming tegen luchtwegvernauwende prikkels.'

Bij het onderzoek in het longfunctielaboratorium werden twee groepen van twaalf patiënten met milde astma acht weken lang met salmeterol of met een placebo behandeld. Vòòr, tijdens en na deze periode werd de gevoeligheid van de proefpersonen voor prikkelende stoffen bepaald door hen oplopende concentraties metacholine te laten inademen.

Metacholine werkt sterk prikkelend op de luchtwegen en wordt in laboratoriumonderzoek veel gebruikt om astma-aanvallen op te wekken. Na de eerste dosis salmeterol bleken de proefpersonen zo goed beschermd dat ze een tienvoudige dosis metacholine konden verdragen. Toen dit experiment in de vierde en de achtste week werd herhaald was de bescherming sterk afgenomen: de dosis metacholine kon nog slechts verdubbeld worden. Er was dus duidelijk sprake van gewenning.

Sterk: "Bij continu gebruik van salmeterol als monotherapie kan het een van zijn belangrijkste werkzaamheden verliezen en dat kan nadelig zijn voor de patiënt, omdat deze dan niet meer beschermd is. Als die zich dan inspant of bloot wordt gesteld aan een forse prikkel krijgt hij of zij ondanks het gebruik van salmeterol toch een luchtwegvernauwing.'

Onderbroken

Dr. Jan Raaijmakers, hoofd klinische research van Glaxo, de fabrikant van salmeterol en mede-financier van het onderzoek, bestrijdt deze conclusie: "Sterk spreekt van een continue behandeling met salmeterol, terwijl de behandeling in werkelijkheid werd onderbroken. Salmeterol is een middel dat twaalf uur werkt en dus tweemaal daags moet worden toegediend. In het oorspronkelijke studieprotocol zou er in de vierde en de achtste week twaalf uur gewacht worden - zijnde de tijd waarin een dosering salmeterol zijn werkzaamheid verliest - en dan zou de gevoeligheid voor metacholine een uur na de volgende dosis salmeterol worden gemeten. In werkelijkheid werd er 36 uur gewacht. Bij zo'n lange onderbreking is er geen sprake meer van continue behandeling, maar van een serie "single dose' experimenten. Daarom had men na twaalf uur de gevoeligheid voor metacholine moeten meten en die als uitgangswaarde moeten gebruiken. Nu wordt er vergeleken met de eerste dag en dat is onterecht, omdat de luchtwegreactiviteit intussen door allerlei andere oorzaken veranderd kan zijn.'

Maar deze bezwaren kan Sterk weerspreken: "Wij zijn met opzet 36 uur gestopt, omdat we zekerheid wilden hebben dat de medicatie uitgewerkt was. De beschermende werking tegen ingeademde prikkels duurt bij salmeterol namelijk 24 tot 32 uur. Het helemaal uit laten werken van de onderhoudsbehandeling bij onderzoek naar gewenning voor luchtwegverwijders is conform recente aanbevelingen in de wetenschappelijke literatuur, en werd dan ook ondersteund door de beoordelaars van "The New England Journal of Medicine'. Alleen na 36 uur kun je het effect van een enkele dosis salmeterol halverwege vergelijken met die aan het begin. Met een continue dosering is het veel moeilijker om het gewenningseffect zo zuiver aan te tonen. Door cumulatie zit er na vier weken wat meer salmeterol in de long dan na de eerste dosis.' Sterk wijst er ook op dat patiënten in de praktijk ook wel eens een dosis vergeten en dat is een vergelijkbare situatie.

Geen monotherapie

Glaxo benadrukt dat salmeterol niet bedoeld is als monotherapie bij astma. Het middel moet altijd met inhalatiesteroden gecombineerd worden om de ontstekingsverschijnselen en de volgens Raaijmakers hieruit voortvloeiende verhoogde prikkelbaarheid bij astma te onderdrukken. Sterk daarover: "Glaxo stelt dat als je salmeterol met steroden combineert, de gewenning wellicht achterwege blijft. Wij kunnen dit niet uitsluiten. Maar het is te vroeg om hierover te speculeren, omdat dit nog niet is onderzocht.'

Glaxo bestrijdt ook dat de patiënten op den duur niets meer hebben aan salmeterol: "De luchtwegverwijding blijft intact en er blijft een bescherming bestaan voor een dubbele dosis metacholine. Een dergelijke bescherming wordt in ander publikaties (ook door de Leidse groep!) wel degelijk relevant genoemd.'

De belangrijkste indicatie voor langwerkende luchtwegverwijders vormen nachtelijke astma-aanvallen. Bij de registratie van salmeterol heeft het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen de langwerkende luchtwegverwijder goedgekeurd voor langdurige behandeling van patiënten met emfyseem en chronische bronchitis en van astmapatiënten die niet meer op inhalatiesteroïden reageren.

Sterk vindt dat de huidige onderzoeksgegevens niet voor onderhoudsbehandeling van astmapatiënten met salmeterol pleiten: "Er is mijns inziens alleen een plaats voor deze langwerkende luchtwegverwijders bij ernstig astma, wanneer andere therapie nog niet voldoende werkt. Met name in gevallen waarbij het astma, ondanks therapie met steroïden, ontregeld is. Ik denk dat langwerkende luchtwegverwijders voor dergelijke specifieke toepassingen heel bruikbaar zijn, maar voor continue standaardtherapie lijken ze me niet direct in aanmerking te komen. In de kleine groep van patiënten die misschien niet zonder de toevoeging van langwerkende luchtwegverwijders kunnen, dient in elk geval onderzocht te worden of het middel op de lange duur zijn werkzaamheid behoudt.'

Cara

Het is wellicht goed te benadrukken dat het Leidse onderzoek vooralsnog het enige is waarin gewenningsverschijnselen bij continu gebruik van salmeterol worden aangetoond. In alle overige publikaties - en dat zijn er intussen al heel wat (zie bijvoorbeeld in The New England Journal of Medicine van 12 november) - blijkt niets van gewenning bij een onderhoudsbehandeling met salmeterol. Ook werkt salmeterol steeds duidelijk beter dan kortwerkende luchtwegverwijders.

In The New England Journal of Medicine van 12 november staat ook een onderzoek van de Nederlandse studiegroep voor chronische aspecifieke respiratoire aandoeningen (CARA) naar het effect van inhalatiesteroïden bij een continue behandeling met de kortwerkzame luchtwegverwijder terbutaline.

Tweeëneenhalf jaar lang werden twee groepen CARA-patiënten gevolgd. De ene groep kreeg naast de luchtwegverwijder wèl en de andere geen steroïden. De groep die dagelijks steroïden kreeg had een duidelijk betere longfunctie en was minder gevoelig voor luchtwegprikkels (beschermd tegen een dubbele dosis metacholine). Wat vooral opviel was dat in de groep zonder steroïden maar liefst de helft van de proefpersonen uit het onderzoek stapte wegens verergerende luchtwegproblemen. Dit probleem kwam in de andere groep helemaal niet voor. Duidelijk is dus dat een continue monotherapie van alleen luchtwegverwijders in elk geval averechts werkt.