Malariavaccin komt er misschien wel nooit; Terug naar de klamboe

In de nieuwe aanpak voor de malariabestrijding is voorlopig voor een vaccin geen plaats meer. Heeft de moleculaire biologie gefaald, is er te weinig geld of is de malariaparasiet te slim?

Wereldwijd lopen twee miljard mensen het risico besmet te worden met malaria. Jaarlijks zijn er ruim 100 daadwerkelijk ziek en overlijden er ruim een miljoen. De meeste van de slachtoffers (800.000) zijn kinderen tot 5 jaar oud in Afrikaanse landen ten zuiden van de Sahel.

De in de jaren vijftig aangekondigde uitroeiing van malaria is mislukt. Men richtte de bestrijding zowel tegen de parasiet zelf als tegen de overbrenger daarvan, de malariamug. Maar de aanvankelijk succesvolle besproeiingen met DDT doodden niet alleen de malariamug, zodat men met de besproeiingen moest stoppen. Voorts werden de malariaparasieten resistent tegen het geneesmiddel chloroquine dat eind jaren veertig werd gentroduceerd. En tenslotte maakte de migratie van de bevolking - op de vlucht voor oorlogen of op zoek naar nieuwe landbouwgronden - de mensen vatbaarder voor malaria omdat ze geen afweer bezaten tegen lokale malariaparasieten. Ook zijn veel irrigatiewerken en drinkwaterbekkens ondeskundig aangelegd waardoor stilstaand water ontstond - een ideale vermeerderingsplaats is voor de malariamug. De hoop was gevestigd op wondermiddelen van de moleculaire biologie, op nieuwe vaccins.

Dr. G. Monekosso, directeur van het bureau van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) in Brazzaville: ""De bestrijding van malaria is in het slop geraakt. Dat is ook wel begrijpelijk. Als je een gevecht aangaat en je dreigt het te verliezen, wend je je er van af. Je hebt geen zin meer om er nog geld in te steken.''.

De gezondheidsautoriteiten in ontwikkelingslanden verlegden hun aandacht naar andere ziekten. En farmaceutische industrieën, westerse politici en onderzoekers hebben hun belangstelling grotendeels verloren sinds de malaria in het westen is uitgeroeid en malaria uitsluitend een ziekte van de armen in de ontwikkelingslanden werd. Om de strijd tegen malaria weer op de politieke agenda te krijgen belegde de WHO op 26 en 27 oktober in Amsterdam een ministersconferentie over malaria.

De WHO wil de eenvoudige medische infrastructuur op het platteland versterken en de malaria niet langer uitbannen maar indammen. Door vroegtijdige diagnose en snelle medicinale behandeling moet het aantal doden en zieken worden beperkt. Besmetting wil de WHO verhinderen door het gebruik te stimuleren van klamboe's die met muggenwerende stoffen zijn geïmpregneerd. Epidemieën moeten vroegtijdig worden onderkend. WHO-directeur Monekosso: ""Het actieplan is bedoeld om de zorg in de gezondheidszorg te laten terugkeren.''

In de korte paragraaf over wetenschappelijk onderzoek in het malariacontroleplan worden vijf punten opgesomd: veldexperimenten met vaccins, onderzoek naar het effect van geïmpregneerde klamboe's, ontwikkeling van medicijnen op basis van artemisine (onder andere door de Nederlandse firma Duphar), ontwikkelen van nieuwe en betaalbare geneesmiddelen en experimenten met monoklonale antilichamen tegen de vaak dodelijke complicatie waarbij de hersenen worden aangetast.

Dit lijkt een nederlaag voor de moleculaire biologie. Wat ging er mis met de vaccinontwikkeling waar ruim 20 jaar aan wordt gewerkt?

Gezonde soldaten

In 1969 werd voor het eerst een eiwit geïsoleerd van een sporozoïet dat bruikbaar zou zijn als basis voor een vaccin. Veldproeven met dat vaccin hadden echter een verwaarloosbaar effect op het voorkomen van de ziekte.

Een belangrijke volgende stap was dat in 1976 onderzoekers van het Amerikaanse Rockefeller Institute er in slaagden de parasiet in het laboratorium te kweken, waardoor hij in grote hoeveelheden voor onderzoek beschikbaar kwam. In die jaren nam ook de moleculaire kennis over het menselijk afweersysteem sterk toe en dachten velen dat een vaccin eerder een kwestie van jaren dan van decennia zou zijn.

Het vinden van een werkzaam vaccin tegen welke ziekte dan ook is echter meer geluk dan wijsheid. Bij malaria blijkt het een zeer moeilijke opgave. Een belangrijke vraag is of een vaccin ooit de menselijke afweer kan verbeteren. Die eigen afweer is nogal gebrekkig. Monekosso: ""Kinderen in malariagebieden maken drie tot zes aanvallen per jaar door. Van de 1.000 kinderen overlijden er 100 voor hun vijfde levensjaar, waarvan een kwart aan malaria. Wie die selectie overleeft bouwt immuniteit op en het aantal aanvallen neemt af. Volwassenen worden eens in de tien jaar ziek. Voor zwangere vrouwen is het risico echter veel groter. Zij zijn kennelijk minder immuun en de bloedarmoede die optreedt door een infectie kan fataal voor ze zijn.''

De opgebouwde immuniteit gaat weer snel verloren. Dr. H. Engers, bij de WHO in Geneve coördinator van het wetenschappelijk onderzoek naar malaria: ""Malaria-onderzoekers uit malarialanden ervaren dikwijls hoe kortdurend hun weerstand is. Als ze voor studie of onderzoek een jaar in westerse laboratoria werken is het eerste wat ze na terugkeer in hun land doormaken vaak een malaria-aanval. Pas na een paar aanvallen is hun immuniteit weer op peil.''

Verwaarloosbaar effect

Er zijn momenteel drie typen vaccin. Het eerst is gericht tegen de sporozoïetenvorm van de parasiet die direct na een muskietenprik binnenkomt. Er bestaan een dozijn verschillende sporozoïetenvaccins, voornamelijk met defensiegeld ontwikkeld door het Amerikaanse Walter Reed Institute. Het Amerikaanse leger wil dat zijn soldaten gezond het slachtveld betreden, ook in de tropen. Het effect van de vaccins is tot nu toe teleurstellend. Minder dan 30% van de gevaccineerden is beschermd en niet voor lange duur.

Een tweede type vaccin is gericht tegen de merozoïeten, die uit de levercellen vrijkomen en dan langdurig in het lichaam kunnen verblijven door zich in rode bloedcellen te vermenigvuldigen. De Colombiaanse hoogleraar M.E. Patarroyo ontwikkelde halverwege de jaren tachtig een vaccin met drie eiwitfragmenten van de merozoïet waar de mens afweer tegen opbouwt. Inmiddels zijn er 20.000 Zuidamerikanen mee gevaccineerd, maar over de werkzaamheid bestaat nog grote onzekerheid. Patarroyo's eerste studies zijn epidemiologisch onzorgvuldig uitgevoerd. Hij deed bijvoorbeeld proeven in Zuidamerikaanse gebieden waar niet voldoende malaria aanwezig was om een effect te kunnen meten. Patarroyo verzuimde de malaria-aanvallen in een vergelijkbare groep patiënten te registreren. De resultaten van een beter uitgevoerd onderzoek zijn al sinds maart dit jaar in press bij een wetenschappelijk tijdschrift. Maar volgens WHO-medewerker Engers weigert Patarroyo zijn gegevens ook binnenskamers te bediscussiëren. Niettemin is er na de nodige strubbelingen in augustus in Tanzania een dubbelblind gerandomiseerd experiment begonnen onder 600 schoolkinderen, in een gebied waar veel malaria heerst. De WHO, een Zwitsers, een Spaans en een Tanzaniaans instituut betalen dat onderzoek.

De Nigeriaanse hoogleraar dr. L. Salako, die zelf klinische proeven met malariavaccins uitvoert: ""Een vaccin dat de overbrenging van de parasiet helemaal blokkeert, of de parasiet uit de patiënt weert is volgens mij onrealistisch. Het menselijk afweersysteem slaagt er zelf nauwelijks in om de parasiet uit het lichaam te bannen. Op scholen in Nigeria en Zambia zie je dat ongeveer de helft van de oudere kinderen drager is van de parasiet, zonder dat ze ziek zijn. Ze onderdrukken de parasiet weliswaar, maar raken hem moeilijk kwijt.''

Belangrijker is voor velen dat maar 1% van de geïnfecteerden ziek wordt. Mensen worden ziek van de giftige afbraakprodukten van de merozoïeten. De aandacht zou zich beter kunnen richten op het bestrijden van ziekte. Het gekrakeel en de onduidelijkheden rond het vaccin van Patarroyo, gericht tegen mero- zoëten, heeft de ontwikkeling van een vaccin tegen het uitbreken van ziekte vertraagd. Dat staat althans in het redactioneel commentaar over malariavaccins in het medisch wetenschappelijke tijdschrift The Lancet (7 maart).

Altrusme

Het derde type vaccin is het altruïstische. Mensen die met dit vaccin zijn geënt kunnen zelf nog een malaria-aanval krijgen. Maar een stekende malariamug zou behalve de malariaparasiet ook in bloed circulerend vaccin opzuigen. Het vaccin blokkeert de voortplanting van de parasiet in de mug, die de parasiet dus niet verder verspreid. Aan dit transmissieblokkerende vaccin wordt sinds 1980 gewerkt. De Nijmeegse hoogleraar dr. J. Meuwissen heeft het eiwitfragment gevonden waar het vaccin op is gebaseerd. Enger: ""De WHO zal over een maand of zes een klinisch experiment met dit altruïstisch vaccin beginnen. Een van de grote vragen bij dit vaccin is hoeveel mensen je moet vaccineren om de overdracht van de parasiet werkelijk te blokkeren. Er zijn onderzoekers die menen dat je bijna een honderd procent vaccinatiegraad moet hebben, want één ongevaccineerde kan door zeer veel muggen worden gestoken die daarna toch allemaal de ziekte kunnen overbrengen. Maar de theoretische modellen die de verspreiding voorspellen zijn nog primitief doordat veel basiskennis nog ontbreekt.''

Er zijn nog grote wetenschappelijke problemen rond het malariavaccin. De commentator in The Lancet zette ze op een rijtje. De manteleiwitten van de malariaparasiet veranderen vaak, zodat het afweersysteem het niet goed kan herkennen. Daarom ontsnapt de parasiet ook steeds weer aan een vaccin.

De respons op een infectie varieert bij malaria sterk met de erfelijke variatie in het afweersysteem. Het beroemdst zijn wel de lijders aan sikkelcelanemie, die vrijwel geen last hebben van malaria. Een bruikbaar diermodel ontbreekt. Bij de vaccinontwikkeling is tot nu toe vooral gekeken naar de afweer door moleculen van het afweersysteem (de antilichamen). Er zijn aanwijzingen dat de cellulaire afweer (door B- en T-lymfocyten, door killer-cellen en macrofagen) een grotere rol speelt. Tenslotte hangt de werkzaamheid van een vaccin af van de gezondheidstoestand van de gevaccineerde bevolking. De Lancet-commentator besluit met: ""De beste kansen liggen in een samengesteld vaccin waarin antigenen van toxische stoffen en van eiwitten van alledrie de levensfasen van de parasiet worden gecombineerd.''

Enger: ""Als er al een goed combinatievaccin komt, zal daarmee regelmatig geënt moeten worden. Er zullen verder voor verschillende malariagebieden aangepaste vaccins moeten komen.''

Maar misschien kan het eenvoudiger. Westerse toeristen en militairen hebben alleen belang bij een vaccin dat voor minstens 99% bescherming biedt. Daar zijn de weinige industrieën die aan een malariavaccin werken ongetwijfeld ook op uit.

Enger: ""Je kunt natuurlijk ook hele andere eisen aan een vaccin stellen. Als een vaccin voor 50% beschermt en je kunt daarmee de kindersterfte met de helft terugdringen, dan scheelt dat in Afrika 400.000 levens per jaar. Maar ook daar is nog geen hoop op.''

Enger is uiteindelijk niet pessimistisch over de economische haalbaarheid van een vaccin voor de armen, hoewel zijn optimisme cynisch overkomt. Aangezien de malariaparasiet resistent wordt tegen de oude goedkope medicijnen, redeneert hij, zullen er op termijn van jaren nieuwe en waarschijnlijk veel duurdere geneesmiddelen komen. Daarmee wordt het verschil in prijs tussen een geneesmiddel en een vaccin kleiner en zullen regeringen en hulporganisaties eerder geneigd zijn voor preventie (vaccin) dan voor genezen (medicijn) te kiezen.

Een veelgehoorde klacht van de vaccinonderzoekers is dat er te weinig geld voor onderzoek is. Is het uitblijven van een vaccin een kwestie van geld of van gebrek aan kennis?

Enger: ""Natuurlijk is er meer geld nodig. Maar tegelijkertijd heeft het soms niet zoveel zin om ergens meer geld tegenaan te gooien. Bij het AIDS-onderzoek zie je dat men dan naar hoogtechnologische oplossingen zoekt. Onderzoekers bewandelen allerlei zijwegen die niet meer op het bestrijden van de ziekte zijn gericht. Die kant willen wij niet op. Wij willen de basisvragen niet vergeten.''

De gedaanteverwisselingen van een parasiet

Malaria is een ziekte die vroeger in grote delen van de wereld (ook in Nederland) voorkwam, maar nu teruggedrongen is tot de tropen, afgezien van vakantiegangers en zakenlieden die ziek terugkomen. De ziekte wordt veroorzaakt door eencellige Plasmodium-parasieten die worden overgebracht door muggen van het geslacht Anopheles. Omdat de larven van de mug in stilstaand water leven, is malaria beperkt tot moerassige gebieden.

Er zijn vier soorten malaria. De ergste vorm is de malaria tropica, die door de parasiet Plasmodium falciparum wordt veroorzaakt. Deze vorm komt het meest voor in Afrika.

De sporozoïeten leven bij de mug in de speekselklieren. Als een besmette vrouwtjesmug (mannetjes steken niet), die een bloedmaal nodig heeft om eieren te kunnen produceren, een mens steekt, brengt ze sporozoïeten in het bloed van de mens. Het zijn ongeslachtelijke ziektekiemen die binnen enkele minuten de lever van de mens bereiken. Ze groeien in de levercellen en produceren duizenden merozoïeten, die in het bloed terecht komen als na ongeveer een week de geïnfecteerde levercellen openbarsten. De merozoëten dringen rode bloedcellen binnen en groeien daar tot de rode bloedcel te gronde gaat. Vrijgekomen merozoïeten infecteren andere bloedcellen. In sommige malariasoorten komt de nieuwe oogst om de twee of drie dagen uit de rode bloedcellen vrij, wat de karakteristieke periodieke koortsaanvallen veroorzaakt. Doordat de parasieten rode bloedcellen vernietigen, gaat de patiënt aan bloedarmoede lijden. De vrijkomende giftige afbraakprodukten leiden tot hoge koorts en aantasting van organen, wat levensbedreigend kan zijn.

Enkele merozoïeten ontwikkelen zich echter - en niemand weet nog hoe - tot mannelijke en vrouwelijke gametocyten (geslachtscellen). Opgeborgen in bloedcellen circuleren deze geslachtelijke stadia in het bloed zonder last te veroorzaken. Als het bloed in temperatuur daalt - en dat gebeurt als een mug bloed opzuigt - produceren de gametocyten een eiwitsplitsend enzym dat de wand van de rode bloedcel openbreekt. In de muggemaag komen de mannelijke en vrouwelijke gametocyten vrij uit de opgezogen rode bloedcellen en vindt de bevruchting plaats. Ze versmelten tot een zygote, die zich binnen een paar uur ontwikkelt tot een mobiele oökineet, een bewegend ei. Die dringt door de maagwand heen en ontwikkelt zich tot ronde oöcyste. Door reductiedeling ontstaan daarin duizenden ongeslachtelijke spoelvormige sporozoïeten die na zeven tot tien dagen uitkomen. De sporozo- ïeten bewegen zich naar de speekselklieren van de mug, waar ze zich ophopen. Als de mug steekt, komen er circa twintig sporozoïeten vrij in de gastheer en begint de kringloop opnieuw.

    • Henk Donkers
    • Wim Köhler