De drempel der aanstekelijkheid

Epidemieën houden alleen dan stand, zo lang iedere zieke op zijn minst één andere persoon aansteekt. Of, wiskundig gezegd, zo lang het drempelgetal van de ziekte 1 is of hoger. Pas nu bestaat er een algemene theorie om dat getal in praktijkgevallen uit te rekenen.

Vraag een wiskundig epidemioloog wat hij zich bij het woord "hemel' voorstelt en het antwoord luidt waarschijnlijk: "IJsland'. Geïsoleerde ligging, laag inwonertal, eersteklas demografie, vlekkeloze volksgezondheidsstatistiek: een overzichtelijker proefveld kan hij zich ook in het hiernamaals nauwelijks wensen. Zelfs gegevens verzamelen hoeft niet: daar zorgt de overheid in Reykjavik al voor. Alle IJslandse geboorte-, ziekte- en sterftecijfers sinds 1896 staan uitputtend vermeld in één enkel naslagwerk, de Heilbrigdisskýrslur. Deze jaarlijks groeiende seriepublikatie bevat een schat aan informatie voor het opstellen en toetsen van epidemiologische theorieën en modellen.

Neem bijvoorbeeld mazelen. Uit de registraties blijkt zonneklaar, dat deze kinderziekte zich in IJsland niet kan handhaven. Tussen 1896 en 1982 kwam mazelen bij 89.506 personen voor. Niettemin was IJsland het grootste deel van deze periode 100 procent mazelenvrij. De ziektegevallen piekten in zeventien afzonderlijke epidemieën, telkens beginnend met één bezoekende virusdrager uit het buitenland. Alle epidemieën duurden hooguit één à anderhalf jaar, om vervolgens spoorloos te verdwijnen.

Het telkens opnieuw uitsterven van de IJslandse mazelen-"invasies' heeft een eenvoudige oorzaak: de voorraad vatbare onbesmetten wordt te langzaam aangevuld om de epidemie gaande te houden. Zodra alle vatbare kinderen "op' (lees: immuun) zijn, sterft het virus uit en kost het weer jaren om een nieuwe lichting op te bouwen voor de volgende golf. Elke invasie dooft uit bij gebrek aan slachtoffers en de ziekte krijgt zo nooit een endemisch (inheems) karakter.

Doorsnee zieke

Het IJslandse voorbeeld illustreert de betekenis van het zogeheten drempelgetal R0 van besmettelijke ziekten. Simpel gezegd is R0 het gemiddeld aantal nieuwe ziektegevallen dat door één zieke tijdens diens ziekte wordt veroorzaakt. Is R0 gelijk aan 1, dan steekt de doorsnee zieke voor hij doodgaat of geneest precies één ander aan en vervangt hij daarmee zichzelf in de ziekenpopulatie. De ziekte is in dat geval nèt endemisch. Is R0 kleiner dan 1, dan is er onvoldoende vervanging en sterft de ziekte op den duur uit. Is hij groter dan 1, dan is er sprake van een (al dan niet grote) epidemie.

De hoogte van R0 geeft aan hoe moeilijk het is om de ziekte kwijt te raken, maar zegt op zichzelf niets over de verspreidingssnelheid. Snel en langzaam om zich heen grijpende ziekten kunnen heel goed een zelfde R0 hebben. Endemische ziekten hebben per definitie een R0 van 1 of hoger. Sommige zijn heel constant in de populatie aanwezig, andere oscilleren in de tijd. Maar verdwijnen, zoals de mazelen op IJsland, doen ze in elk geval nooit.

De waarde van R0 hangt af van een groot aantal factoren en de belangrijkste daarvan is het beschikbare reservoir van vatbaren. Tijdens elke epidemie fluctueert dit reservoir en daarmee de R0. Een IJslandse mazelen-epidemieën begint als R0 groter dan 1 is op het moment dat er een met mazelen besmet individu arriveert. Door de epidemie neemt het aantal vatbaren af en hiermee daalt de R0 onder de 1. De ziekte sterft uit omdat de besmetten niet genoeg vatbaren meer tegenkomen en een zieke maar een week besmettelijk is.

""Zo algemeen geformuleerd is het allemaal buitengewoon makkelijk,'' grijnst dr. Hans Heesterbeek (31), die vorige week in Leiden promoveerde op een wiskundig proefschrift met de kernachtige titel R0. Heesterbeek, cum laude afgestudeerd in zowel de plantenziektekunde (Wageningen) als de wiskunde (Amsterdam), bewerkte dit proefschrift op het Centrum voor Wiskunde en Informatica in Amsterdam. In zijn boekwerkje ontvouwt hij een algemene theorie voor het epidemiologisch drempelgetal, een theorie waaraan het tot dusver opmerkelijk genoeg steeds heeft ontbroken. Heesterbeeks werk biedt de theoretische epidemioloog het benodigde wiskundige gereedschap om bij specifieke ziekten aan de R0 te rekenen. Dat is van belang voor voorspellingen of een nieuwe ziekte al dan niet een epidemie gaat worden, en vooral ook om de vraag welke bestrijdingsprogramma's bij endemische ziekten het meeste effect zullen sorteren.

Heesterbeek: ""Het idee van een R0 werd al in 1909 ontvouwd door Sir Ronald Ross, de ontdekker van de malariaparasiet in het maagdarmkanaal van de malariamug. Na deze medische doorbraak, waarvoor hij in 1902 de Nobelprijs kreeg, ging Ross nadenken over strategieën om de ziekteverwekker effectief te bestrijden. Iedereen geloofde dat men om malaria uit te roeien alle malariamuggen zou moeten verdelgen. Maar Ross toonde aan dat men de ziekte al moest kunnen uitbannen door het aantal muggen alleen maar tot een zeker niveau terug te dringen. Hij liet in een eenvoudig wiskundig modelletje zien dat de epidemie dan vanzelf zou uitdoven. Die voorspelling werd korte tijd later inderdaad experimenteel bevestigd.''

Staphorst

Het bestaan van drempelgetallen heeft belangrijke implicaties voor de bestrijding van besmettelijke ziekten. Zo kan men er mee uitrekenen welke fractie van de bevolking continu ingeënt moet blijven wil de ziekte vanzelf uitsterven. Voor mazelen in Nederland, zo berekenden onderzoekers in Nijmegen onlangs, bedraagt die fractie 95 procent, uitgaande van een R0 van ongeveer 20. Ook voor het beteugelen van de beginnende polio-epidemie die begin deze week in het Zuid-Hollandse Streefkerk werd geconstateerd, is vaccinatie van alle mensen in de risicogroepen, dank zij het bestaan van een polio-drempelgetal, niet strikt nodig. Heesterbeek: ""Uit het oogpunt van de landelijke volksgezondheid een prettig gegeven, want het inenten van de hele bevolking is natuurlijk praktisch nooit haalbaar. Er glippen altijd mensen door het net, om nog maar te zwijgen van de Staphorster gewetensbezwaarden. De natuur is de ziektebestrijder hier gunstig gezind. Uiteraard geldt dit voordeel niet op het niveau van de individuele burger. Die kan, als hij nog niet gevaccineerd is en zich zorgen maakt, dat polioklontje natuurlijk beter even gaan halen.''

Maar voordat een R0 in zulke epidemiologische gedachtenexperimenten kan worden gebruikt, dient hij wel eerst te worden berekend. En dat blijkt allesbehalve makkelijk. Heesterbeek: ""Je kunt de R0 natuurlijk heel eenvoudig vaststellen als er daadwerkelijk een epidemie aan de gang is. Maar in de praktijk wil je het drempelgetal meestal al ruim daarvoor kennen, om te kunnen voorspellen of er al dan niet van een epidemie sprake zal zijn. Je moet hem dan afleiden uit basale gegevens over het ziekteverloop, de bevolkingssamenstelling en de besmettelijkheid.

""In de allersimpelste modellen ging men er van uit dat de aan de ziekte blootgestelde populatie uniform was en goed gemengd, dat wil zeggen dat iedereen dezelfde kans had om de ziekte door te geven dan wel op te lopen. Onder die weinig realistische aanname is het een koud kunstje om een R0 te definiëren en uit te rekenen. Je hoeft alleen maar te achterhalen hoe lang een zieke gemiddeld besmettelijk is, hoeveel ontmoetingen hij of zij per dag met vatbaren heeft en hoe groot de besmettingskans is per ontmoeting. Neem het produkt van die getallen en je hebt de R0.

""Maar helaas zit de wereld zo eenvoudig niet in elkaar. De werkelijkheid is, dat mensen onderling sterk variëren in vatbaarheid en besmettelijkheid. Bij mazelen, een kinderziekte, speelt de leeftijd een cruciale rol, maar daarnaast ook het seizoen, omdat de meeste besmetting tussen klasgenootjes op school plaatsvindt. Bij andere ziekten valt de populatie uiteen in een groot aantal verschillende deelgroepen. AIDS is in dat opzicht notoir ingewikkeld: daar heb je homosexuelen, intraveneuze druggebruikers en heterosexuelen, met binnen elk van die groepen weer uiteenlopende maten van promiscuïteit, secundaire infecties en preventief gedrag. Al die ingewikkeld tot elkaar in verbinding staande deelpopulaties hebben hun eigen R0, en de hamvraag is: hoe "middel' je al die verschillende R0's zo uit dat er een betekenisvol drempelgetal uitrolt voor de bevolking als geheel. Een getal dat, als het groter is dan 1, een epidemie voorspelt en als het kleiner is dan 1 het wegebben van de ziekte.''

Algemene theorie

Tot nu toe konden epidemiologische modellenbouwers bijna alleen maar gevallen aan waarin onderscheid wordt gemaakt tussen een eindig aantal deelpopulaties: risicogroepen, leeftijdscategorieën, enzovoort. Met die deelpopulaties kunnen de onderzoekers dan per ziektesoort wiskundige modellen opstellen, waar met veel kunst- en vliegwerk een R0 uit te peuteren valt.

Heesterbeek: ""Dat zijn in feite steeds ad hoc berekeningen. Waar het tot nu toe altijd aan ontbrak, was een algemene theorie, en die is nu ontwikkeld met het onderzoek uit mijn proefschrift. De reden dat het in de klassieke aanpak zo lastig was om de R0 uit te rekenen, is dat men altijd aan de verkeerde kant begon. Men bouwde eerst een ingewikkeld model voor de hele ziekte en rekende daarna pas de R0 uit. Wat ik doe is net omgekeerd: ik bereken eerst de R0 louter op grond van het typische verloop van de ziekte, en ontwikkel pas daarna een model. Het blijkt dat je R0 en model heel goed los van elkaar kunt beschouwen. Met mijn theorie kun je zelfs iets wat je met de ad hoc berekeningen meestal niet kunt: een R0 afleiden voor gevallen waar de vatbaarheid en de besmettelijkheid niet onafhankelijk zijn, maar elkaar beïnvloeden.

""In mijn methode maak ik gebruik van de zogeheten theorie van positieve operatoren, waarvan ik u de wiskunde zal besparen. Laat ik volstaan met te zeggen dat mijn methode uitgaat van een denkbeeldige prille invasie-situatie, zoals een mazelengeval op een maagdelijk IJsland. Uit die denkbeeldige beginsituatie bereken ik, onder enkele vereenvoudigende aannamen, de ontwikkeling van de epidemie. Belangrijk daarbij is dat ik dat niet continu in de tijd doe maar stapsgewijs, in opeenvolgende besmettingsgeneraties. Die werkwijze leidt rechtstreeks tot een algemene methode voor het uitrekenen van R0.

""Welke waarde die aanneemt verschilt van situatie tot situatie. Zo is de R0 van malaria in de tropen heel hoog, maar is hij in West-Europa veel kleiner dan 1, omdat er bij ons nauwelijks malariamuggen voorkomen. Er is in Rotterdam ooit eens een besmetting geweest door een malariamug die een vliegtuigvlucht uit Afrika had overleefd, maar een kettingreactie is in zo'n geval natuurlijk onmogelijk. Een ander voorbeeld is de cholera-epidemie die in onlangs één jaar van Peru naar Mexico trok, maar op haar weg naar de Verenigde Staten werd gestuit door de steeds hogere kwaliteit van de hygiënische voorzieningen. Hoe beter die voorzieningen, hoe lager de de R0. Al dit soort factoren horen in de berekeningen te worden betrokken.

""Een fundamenteel verschil tussen mijn methode en de "klassieke' modellen is overigens dat mijn R0 tot stand komt door weging van een in principe oneindige hoeveelheid verschillende deelpopulaties, waar de klassieke modellen maar een eindige hoeveelheid in ogenschouw nemen. Mijn methode is veel realistischer, omdat de deelgroepen in werkelijkheid vloeiend in elkaar overlopen, denk alleen al aan een cointinue variabele als leeftijd.''

Epidemie van epidemiologen

De algemene, zuiver wiskundige theorie van Heesterbeek is niet direct bedoeld voor de epidemiologen "in het veld' maar voor collega-modellenmakers daar iets dichterbij. Die kunnen de theorie uitwerken en toespitsen op specifieke ziekten. Van die modellenmakers zijn er tegenwoorig aardig wat, want sinds de opkomst van AIDS en de heropleving van malaria is de belangstelling voor wiskundige epidemiologie, na een lange slapteperiode, weer sterk toegenomen. Zo verschijnen er aan de lopende band artikelen over de wiskundige modellen voor de verspreiding van AIDS, ook in populaire bladen als Scientific American (mei 1992) en New Scientist (12 september). Heesterbeek: ""Je kunt rustig zeggen dat er sprake is van een epidemie van mathematisch-epidemiologen, met een R0 beduidend groter dan 1.''

Via de modellenmakers zal de R0-theorie moeten doorsijpelen naar de beleidsmakers en de ziektenbestrijders. Het potentiële nut zit hem, benadrukt Heesterbeek, niet in het kunnen voorspellen van het verloop van epidemieën. ""Daarvoor zijn nog te veel schakels in het transmissieproces van infectieziekten onbegrepen. Maar waar je de theorie wel heel goed voor gebruiken kunt en waar ook de meeste vraag naar is, zijn twee toepassingen. Ten eerste het invasieprobleem. Je hebt een nieuwe ziekte en je wilt weten: wordt het een epidemie of niet? Een voorbeeld is AIDS onder bi- en heterosexuelen. Ten tweede het vraagstuk hoe je bij een endemische ziekte het best in kunt grijpen. Stel er is een vaccin tegen HIV beschikbaar, maar het is nog duur en schaars. Welke risicogroepen kun je dan het best het eerste vaccineren? Of: in welke risicogroepen kun je met de meeste kans op succes safe sex propageren?

""Het grote voordeel van wiskundige modellen is dat je naar hartelust verschillende bestrijdingsmethoden met elkaar kunt vergelijken zonder dat het meteen patiënten, proefdieren of miljoenen guldens kost. Zonder enig ethisch of financieel bezwaar epidemiologisch kunnen experimenteren: daarin ligt het nut van het berekenen van R0.'' Kaartjes: Mazelen-invasies in IJsland tussen 1896 en 1982. De epidemieën volgen elkaar (vooral na de Tweede Wereldoorlog) steeds sneller op. De oorzaken hiervan zijn tweeledig. Ten eerste nam het aantal contacten met vreemdelingen in de loop van de tijd toe. Kwam het virus aan het begin van de eeuw nog maar af en toe IJsland binnen (meestal via een besmette matroos of andere opvarende van een bezoekend schip), tegenwoordig wordt de IJslandse bevolking via vliegverkeer vrijwel doorlopend met het mazelenvirus "gebombardeerd'.

Ten tweede is het geboortecijfer sinds de oorlog bijna verdubbeld. Meer baby's betekent: sneller weer een reservoir vatbare kinderen waarop het mazelenvirus een tijd kan voortwoekeren en dus sneller een nieuwe kans voor een epidemie.

Het kaartje toont de beginpunten en de landen van herkomst van enkele van de vroegere epidemieën uit de figuur. In alle gevallen gaat het om zorgvuldig gedocumenteerde gevallen van besmette schepelingen die in IJsland aan wal gingen.