De ethische strijd om biotech-fabriek Herman

Het stierkalf Herman is een fabriek. Zijn genen zijn zodanig gewijzigd dat zijn dochters lactoferrine kunnen maken, een menselijk eiwit. Grootschalige produktie laat op zich wachten. De techniek is het probleem niet, de ethiek wel.

In Lelystad stapt stierkalf Herman in zijn stal rond. Hij is transgeen en sinds kort geslachtsrijp. Hermans lichaamscellen en - belangrijker - zijn spermacellen bevatten het gen voor het menselijk eiwit lactoferrine. Hij is het belangrijkste produktiemiddel van het nog jonge Leidse biotechnologiebedrijf Gene Pharming Europe.

Gene Pharming behoort tot het handjevol bedrijven in de Verenigde Staten, Japan, Groot-Brittannië en Frankrijk dat beoogt zoogdieren genetisch zodanig te veranderen dat zij in hun melk geneesmiddelen of voedseladditieven vormen die anders alleen tegen zeer hoge kosten te maken zijn. De farmaceutische en de agrarische industrie tonen veel belangstelling voor de experimenten. Omdat de nieuwe produktietechniek miljardenmarkten raakt, raken, en omdat sterke maatschappelijke weerstand zal moeten worden overwonnen, wil de techniek op brede schaal worden toegepast.

Behalve over Herman beschikt Gene Pharming alleen over een laboratorium met onderzoekers. Van de 31 personeelsleden werken er 27 in de research. Zij komen rond met een jaarbegroting van ongeveer 3 miljoen gulden, waar nog geen inkomsten tegenover staan. Het eerste geld moet worden verdiend aan onderzoek in opdracht van derden en inkomsten uit octrooien, en later uit produkten of opbrengsten van licenties.

Gene Pharming is de Europese zuster van het even grote Amerikaanse Genpharm. Beide bedrijven vallen onder het Amerikaanse Genpharm International, dat voor zijn activiteiten 37 miljoen dollar wist te verwerven bij verstrekkers van risicokapitaal. Het Nederlandse ministerie van landbouw heeft de Nederlandse vestiging 2,5 miljoen dollar aan subsidies verstrekt.

Landbouwminister Bukman zei onlangs op een studiedag over landbouwbiotechnologie te verwachten dat bedrijven als Gene Pharming de hele "agrosector' snel en ingrijpend zullen veranderen. In één adem daarmee noemde hij de ethische problemen die ontstaan bij de introductie van vreemde genen, dragers van erfelijke informatie, bij boerderijdieren. Het overbrengen van soortvreemde, vaak zelfs menselijke genen naar koeien of schapen met een duidelijk commercieel doel (dus niet voor louter wetenschappelijk onderzoek) stuit op veel verzet.

Bij de helft van de vrouwelijke nakomelingen van stier Herman zal de melk het menselijk eiwit lactoferrine bevatten. Die nakomelingen zijn overigens nog niet op komst. Ook de verwekking van zijn eventuele nageslacht is een biotechnologisch experiment waarvoor de toestemming wordt afgewacht van de commissie-Schroten, door het ministerie van landbouw belast met de ethische beoordeling van biotechnologische experimenten met dieren.

Wetenschappelijk directeur van Gene Pharming is de Leidse hoogleraar biochemie en biotechnologie dr. H.A. de Boer. Na tien jaar bij het Amerikaanse biotechnologiebedrijf Genentech te hebben gewerkt, kwam hij bijna vijf jaar geleden als hoogleraar naar Leiden, waar hij een jaar later mede-oprichter van Gene Pharming werd. Hij verdeelt nu zijn tijd tussen de universiteit en het bedrijf, dat overigens zijn onderzoeksruimten binnen het universitaire scheikundelaboratorium heeft.

De Boer wijst erop dat het proefproject van Gene Pharming met Herman vooral is bedoeld om ervaring op te doen met "de logistiek' rond de tegenwoordig goed bekende techniek van het inbrengen van genen in de bevruchte eicellen van grote zoogdieren. Maar het bedrijf heeft toch ook plannen met het lactoferrine, een antibacterieel middel dat de transgene koeien zelf zou moeten beschermen tegen uierontsteking (mastitis), een veelvoorkomende ziekte bij koeien. En verder, zegt De Boer, is het wellicht op twee manieren bij mensen te gebruiken als anti-bacterieel middel. “De makkelijkste toepassing is de inzet tegen bepaalde vormen van darminfecties.”

Pag 14: Apotheker wordt geen melkboer

Volgens De Boer is het niet de bedoeling dat patiënten straks de melk van de transgene koeien als medicijn drinken. “We zien de apotheker in de toekomst niet als melkboer”, zegt hij. De biotechnoloog acht het beter om de eerste stap van de kaasproduktie uit te voeren: het scheiden van wei en wrongel. “Het belangrijkste kaaseiwit, de caseïne, zit in de wrongel. Je gaat dus verder met de wei waarin nog een beperkte hoeveelheid melkeiwitten zit, waaronder het lactoferrine. Voor gebruik tegen darminfecties kun je de wei tot poeder drogen en in een maagzuurresistente capsule verpakken waarvan de inhoud pas in de darm vrijkomt.”

De andere menselijke toepassing waaraan Gene Pharming denkt, is die tegen bloedvergiftiging door bepaalde bacteriën. In dat geval moet het lactoferrine in de aderen worden gespoten om zijn bacteriedodende werking te doen en dient het eiwit zeer zuiver te zijn om reacties van het afweersysteem van de patiënt op dierlijke eiwitten te voorkomen.

Biotechnologische geneesmiddelen uit melk zullen moeten concurreren met de medicinale produkten van twee andere biotechnologische produktiesystemen. Daarbij worden ofwel bacteriën en andere micro-organismen of zoogdiercellen in weefselkweek gebruikt.

De Boer meent dat melk enkele voordelen heeft boven bacteriën en celkweken. “De zuivering van het eindprodukt is misschien wat makkelijker. Verder komt melk uit de uier en dat is een klier die gemaakt is om materiaal uit te scheiden, in tegenstelling tot bacteriën en celkweken. De melkklier heeft nog een ander voordeel, dat steeds belangrijker wordt. Alle vetdruppeltjes in de melk zijn omgeven door een biologisch membraan waarin makkelijk membraaneiwitten kunnen worden opgenomen. Die eiwitten zijn zonder membraan niet stabiel. Nu we veel meer weten van de precieze moleculaire processen bij allerlei ziekten, blijkt dat membraaneiwitten, waarvan er honderden verschillende bestaan, een zeer belangrijke rol spelen.”

Gene Pharming heeft tot nu toe een beperkt aantal concurrenten. Daarvan sloeg het Schotse Pharmaceutical Proteins Ltd (PPL) tot nu toe de grootste slag toen de Duitse chemiegigant en medicijnenfabrikant Bayer bereid bleek 10 miljoen pond te investeren in het onderzoek van PPL naar de produktie van het eiwit alfa-antitrypsine in schapemelk. Mensen die door ziekte of erfelijke aanleg zelf niet voldoende van dit enzym maken lopen kans op verlies van longfunctie door longemfyseem. Bayer gaat onderzoeken of het enzym in een neusspray longemfyseem kan voorkomen.

Japanse, Franse en Amerikaanse bedrijven hebben transgene konijnen, geiten, varkens en ratten gemaakt die verschillende als medicijn bruikbare eiwitten in de melk produceren. Een aantal bloedeiwitten lijken daarbij favoriet. Factor VII, factor VIII, factor IX en tPA - alle betrokken bij bloedstolling - en erytropoietine, de groeifactor voor rode bloedcellen, zijn genoemd.

Totdat de gezondheids- en welzijnswet voor dieren in werking treedt, mogelijk dit najaar, zijn onderzoekers en bedrijven niet verplicht hun experimenten voor een ethisch oordeel aan de commissie-Schroten voor te leggen. Hoewel Gene Pharming weet dat het ministerie van landbouw een "nee, tenzij'-houding heeft aangenomen bij de genetische verandering van dieren, laat het bedrijf al zijn experimenten beoordelen.

De Boer: “Wij staan achter dat "nee, tenzij'. Wij vinden dat je met vee een heleboel niet moet doen. De mogelijkheden om genen over te brengen zijn tegenwoordig oneindig. Je kunt genen inbrengen waardoor de dieren zelf ziek worden. Bij muizen wordt dat gedaan om een ziekte in laboratoriumomstandigheden te kunnen onderzoeken. Er zijn muizen die genetische bepaald reuma krijgen, of bepaalde kankers, of suikerziekte. Het is common sense om vee niet als ziektemodel te gebruiken.”

Waar ligt voor u de grens?

“De genen die wij inbrengen zijn dusdanig geconstrueerd dat de produkten ervan alleen in de melk terechtkomen. Elders in het lichaam niet. Wij veranderen niets aan de eigen fysiologie van het dier. In het algemeen moet je een dier niet veranderen als daarmee zijn welzijn achteruit gaat, met één slag om de arm: als er medicijnen worden geproduceerd, zou ik de verbetering van het welzijn van de patiënt willen afwegen tegen de achteruitgang van de welzijn van het dier. Dan geef ik prioriteit aan de patiënt en niet aan het dier.”

Nu is het welzijn van dieren een breed begrip. Sommigen vinden dat fokvarkens in de bio-industrie een redelijk welzijn hebben, anderen bestrijden dat. Wat is uw criterium voor welzijn?

“Mijn voorstel is: stuur twintig transgene koeien en twintig gewone koeien de wei in, zet een panel van boeren, dierenartsen en dierenbeschermers aan het hek en laat ze op grond van het gedrag van de dieren zeggen welke de transgene en welke de normale dieren zijn. Als het panel de dieren succesvol onderscheidt, dan accepteer ik dat er iets mis is met het welzijn van die transgene koeien.

“Kijk, voor onze doeleinden is het niet nodig om topkoeien te hebben die 10.000 liter melk per jaar geven. Geef mij maar een koetje dat 6000 liter produceert. Als daar dan per liter één gram van het gewenste medicinale eiwit in zit, op een totaal van dertig gram melkeiwit, kunnen wij volgens onze berekeningen economisch verantwoord produceren.”

Tegenstanders voeren ook aan dat de grens tussen de soorten niet door biotechnologische technieken mag worden overschreden. Menselijke genen horen niet in koeien thuis.

“Met klassiek fokken kun je veel makkelijker aard en vorm van het dier veranderen.”

Maar de mogelijkheden daartoe waren aanwezig. Ze zijn alleen zichtbaar gemaakt, hoor ik de tegenstanders van genetische manipulatie al zeggen.

“We moeten niet zoveel nadruk op die soortgrens leggen. Binnen het hele dierenrijk tref je genen met overeenkomstige structuur en functie aan. Ik zie niet in waarom je daarop lijkende, in het lab geconstrueerde genen niet mag overbrengen.”