Gesleutel aan gebreken van aidsmiddelen AZT en aciclovir

AZT is het beste medicijn tegen aids, maar hoe slecht het werkt blijkt pas als iemand opschrijft waarom hij iets beters probeert.

In het lichaam doet AZT net of het een nucleoside, een bouwsteen van DNA, is. De enzymen die het DNA kopiëren voor de opbouw van nieuwe chromosomen voorafgaand aan een celdeling, of voor de aanmaak van virussen in een genfecteerde cel verwarren AZT met een van de vier basen waarmee de erfelijke code wordt vastgelegd. Het rijgwerk aan de lange DNA-ketens stopt echter zodra er een AZT-molecuul in plaats van een van de vier basen wordt ingebouwd. Met die onaffe DNA-strengen is de synthese van nieuw virus onmogelijk - maar ook de normale celdeling ondervindt er hinder van.

AZT is alleen in de DNA-synthese bruikbaar als er in het lichaam drie fosfaatgroepen aan worden gesynthetiseerd. Dat gebeurt in drie enzymatische reacties, van monofosfaat tot trifosfaat. Die enzymen zijn in alle lichaamscellen van de mens voorhanden, dus overal waar AZT binnenkomt ontstaat trifosfaat-AZT, waardoor gezonde cellen moeite krijgen met celdelingen. In de witte bloedcellen waarin aids-virus zich vermenigvuldigt verloopt de trifosfaatvorming slechter dan in andere lichaamscellen. AZT werkt dus overal, maar het slechtst waar het eigenlijk moet.

Iets eleganter, maar niet tegen aids, werkt het anti-virale middel aciclovir. Dit is ook een nep-base. Het is actief tegen herpes simplex virus. Mensencellen missen het enzym om aciclovir in het monofosfaat om te zetten. Het herpesvirus heeft dat enzym wel, waardoor aciclovir vrijwel alleen in genfecteerde cellen actief wordt. Aciclovir werkt dan ook selectiever dan AZT. Aciclovir helpt niet tegen HIV omdat dit aids-veroorzakende virus ook het vermogen mist om aciclovir in zijn monofosfaat om te zetten. Herpesvirussen worden soms resistent tegen aciclovir, niet door een extra eigenschap van het virus, maar door een gebrek. Als het enzym om de eerste fosfaatgroep aan aciclovir te synthetiseren door een toeval mist, wordt het virus resistent.

Aan de Rijksuniversiteit Utrecht promoveerde deze week dr. G.M.T. van Wijk op een onderzoek naar gewijzigd aciclovir, AZT en soortgelijke antivirale middelen. Van Wijk koppelde difosfaat-diglyceriden aan de nep-basen. In levende cellen vallen de verbindingen uiteen in monofosfaat-nep-basen. De eerste enzymatische omzetting hoeft de cel dus niet meer uit te voeren. Voor aciclovir heeft dit grote gevolgen: in de reageerbuis (in vitro) blijkt het difosfaat-diglyceride-aciclovir nog wel actief tegen herpesvirus dat resistent is tegen gewoon aciclovir. Bij de aids-remmers ontstonden ook de monofosfaat-verbindingen, maar zoals mocht worden verwacht maakt dat voor de activiteit niet veel uit.

Het promotie-onderzoek van Van Wijk is gesubsidieerd door het Amerikaanse bedrijf Vical Inc. in San Diego, dat weer werd gesteund door Wellcome, de fabrikant van AZT en aciclovir. De syntheses van de verschillende verbindingen zijn inmiddels door patenten beschermd. Of de in vitro experimenten worden gevolgd door experimenten in proefdieren of bij aids-patiënten hangt af van beslissingen bij de Amerikaanse bedrijven.