Toxicologie; Gezond in een vervuild land

J.H. KOEMAN (1936) is hoogleraar Toxicologie aan de Landbouwuniversiteit Wageningen. Hij is lid van de Akademie van Wetenschappen.

Professor J.H. Koeman volgde de naoorlogse milieuproblematiek vanaf het allereerste prille begin. Hij promoveerde in 1971 op een onderzoek naar vogelsterfte onder sterns en eidereenden in de Waddenzee en bewees dat de oorzaak lag bij de drins, geloosd door Shell in Pernis. "Een mooie kant en klare case, waar de NRC toen niet eens een berichtje aan wilde wijden. Toen heb ik mijn abonnement opgezegd,' zegt hij geamuseerd en ook nog steeds een beetje nijdig. "Kennelijk moet er eerst een soort public awareness zijn voordat milieuproblemen voor een krant nieuws worden, je zou willen dat het andersom was.'

Zelf behoort hij inmiddels tot de bekendsten op zijn vakgebied, dat zich uitstrekt van atherosclerose en dioxines in moedermelk tot zeehondensterfte en tsetse-bestrijding. Hij is al twintig jaar hoogleraar toxicologie aan de Landbouwuniverstiteit in Wageningen, omringd door een 25-tal medewerkers, waaronder een tiental promovendi. Daarnaast bekleedt hij een waslijst van advies- en commissiefuncties, ondermeer bij de Centrale Raad voor de Milieuhygiëne, de Gezondheidsraad, FAO, WHO en UNEP.

In de toxicologie komen er steeds meer vragen bij en misschien nemen de vragen sneller toe dan de antwoorden. Bent u nu onzekerder dan toen u begon?

"Onzekerder niet, nee. Ik denk dat ik toen ook al in de gaten had dat dit vakgebied met heel veel onzekerheden is omgeven. Het registreren van wat een stof met een organisme kan doen is een buitengewoon gecompliceerde vraag. Het bewijs leveren van onschadelijkheid is ons niet gegeven. Dat is een belangrijke constatering zolang we niet de volledige blueprint van het leven kennen, niet alleen van de mens, maar ook van andere organismen. Je kunt niet als een automonteur alle circuits nalopen en de kleppen controleren. Als mensen naar de dokter gaan verwachten ze dat die de motorklep open doet en even kijkt of het allemaal wel klopt. Er zijn zijn wel wat standaardtechnieken zoals het meten van de bloeddruk, maar het lichaam is toch nog een verzameling black boxes.

"Ik heb wel mijn zorgen over de toxicologie als je ziet hoe snel de biologische wetenschappen zich de afgelopen tien jaar hebben ontwikkeld. De genetische basis van kanker begint zich te openbaren in een tempo dat maakt dat de gemiddelde toxicoloog op zijn qui vive moet zijn om te zorgen dat hij niet de boot mist.'

"Om het te kunnen blijven volgen zijn wij zelf nu ook moleculair werk gaan doen. We proberen hier bijvoorbeeld uit te zoeken welke stoffen het eerste begin van atherosclerose op gang helpen brengen. Dan stuit je op verrassende overeenkomsten met het begin van kanker. LDL, de "slechte' variant van cholesterol, blijkt niet alleen atherosclerose te bevorderen maar heeft ook een belangrijke tumorinitiërende werking.

"Het gaat erom vast te stellen wat de biologische relevantie van een stof is. Er zijn bijvoorbeeld zoveel dioxine-achtige stoffen in omloop, en misschien ook wel broomverbindingen, dat je je kunt afvragen of het zin heeft om ze allemaal te meten in die minieme hoeveelheden. Er zit misschien 10 parts per trillion dioxine in melk, waarvan er maar eentje toxicologisch relevant is. Daar proberen we een moleculaire toets op te ontwikkelen. Ons idee is om een luciferase-gen in een modelsysteem in te bouwen. Als een dioxineachtige stof dit gen activeert, zie je een miniem lichtflitsje ontstaan, dat is het idee.'

U bestrijkt nogal een breed terrein

"Voor mij is wel een wetenschapsmanagementprobleem aan het ontstaan. Toxicologie is een interdiscipline. Als ik gevraagd word om advies te geven over een stof, moet ik in principe open staan voor effecten op allerlei organismen en op hun onderdelen. Stoffen kunnen van invloed zijn op nieren, op de lever... Als je de snelle ontwikkelingen ziet binnen de immunologie, de ontdekking van al die verschillende cytokinen die een rol spelen bij het reguleren van alle mogelijke processen, dan is dat natuurlijk ook relevant voor de toxicoloog. De stoffen die wij beoordelen kunnen deze immunologische processen ontregelen. Om tot een grenswaardefilosofie voor een stof te komen moet je je dus zien te wapenen met de meest geavanceerde immunologische kennis op dat terrein.

"Die ouwe toxicologen waren nogal grofstoffelijke mensen, ze gaven iets aan een proefdier en keken wat er gebeurde, of de lever of nier werd aangetast en bij welke concentratie het beest dood ging. Dat zie je ook nu: TNO-onderzoekers meldden pas nog dat dioxinen eigenlijk helemaal niet zo giftig zijn, je zou er hooguit chlooracne van krijgen bij hoge concentraties. Maar van lieverlee merken we dat er heel subtiele effecten op het zenuwstelsel kunnen zijn, bijvoorbeeld via de beïnvloeding van het vitamine-A-systeem en het schildklierhormoon. Het zou wel eens kunnen zijn, daar zijn intussen aanwijzingen voor, dat deze stoffen de ontwikkeling van de hersenen van het embryo aantasten en de intelligentie beïnvloeden. Om dat te registreren heb je de meest geavanceerde neurologische kennis nodig. Als toxicoloog moet je voortdurend op je qui vive zijn om geen amateur te worden.

"Je hebt te maken met neurotoxicologie, immunotoxicologie, de hele voortplantingsbiologie... Wat ik fascinerend vind is dat als een zwangere vrouw wordt blootgesteld aan een stof, ook haar kleinkind al aan diezelfde stof kan worden blootgesteld. In het embryo, stel dat het een meisje wordt, ontwikkelen zich al de primordiale kiemcellen, de toekomstige eicellen van het ongeboren dochtertje, en die eicellen verplaatsen zich in de richting van de plaats waar later het ovarium wordt aangelegd. Van sommige stoffen is nu aangetoond dat ze invloed hebben op die migratie. Overigens zijn er in de praktijk nu zo langzamerhand meer stoffen bekend die invloed hebben op de vruchtbaarbeid van de man dan van de vrouw.

"Ook is het merkwaardig dat sommige organismen veel beter in staat zijn om stoffen te ontgiften dan andere, vooral planteneters zijn er goed in. In andere gevallen wordt een stof juist geactiveerd, giftiger gemaakt, en afhankelijk van iemands iso-enzympatroon vind je daarin verschillen. De een heeft misschien toevallig meer erfelijke aanleg om een potentieel kankerverwekkende stof te activeren dan de ander en zulke genetische verschillen zijn pas sinds een jaar of tien aan te tonen.

"Ik wil met dit alles alleen maar zeggen dat ik dat natuurlijk nooit allemaal behappen kan. Als je als universeel toxicoloog de pretentie hebt van alle markten thuis te zijn, moet je samenwerken met al die andere disciplines, dat is de enige oplossing.'

Wat zijn voor u nu de belangrijkste vragen? Wat zou u nu op dit moment het liefste willen weten?

"De vraag waar het steeds om draait is wat het mechanisme van een aantasting is, hoe een stof werkt. Ik zou willen weten waarom een bepaalde stof toxisch is voor de lever of voor het zenuwstelsel. Dan moet er een primair aangrijpingspunt zijn, ergens begint het proces. Dan zou je ook nog willen weten hoe het verder gaat, hoe het proces escaleert. Er zijn natuurlijk ook herstelmechanismen, maar op een gegeven moment is een X-aantal cellen aangetast en is de schade niet meer te compenseren. Dan ontstaat een vergiftigingssymptoom. Je zou willen weten wat de sleutelreactie is waardoor dat ontstaat. Dan kan je, aan de hand van structuren, heel intelligent naar de veilige chemie toe werken, zoals de farmacologie naar geneesmiddelen zonder bijwerkingen zoekt door hun werking te leren kennen.

"Ik denk wel dat we vorderingen maken. Van een aantal stofgroepen kun je zeggen dat ze toxischer worden als aan een aantal moleculaire voorwaarden is voldaan: als het chloor-atoom hier zit is het toxischer dan wanneer het dáár zit en dat ligt dááraan. Bij PCB's, waar wij veel aan werken, is het molecuul giftiger naarmate het platter is. Ook bij de Polycyclische Aromatische Koolwaterstoffen (PAKs) kennen we langzamerhand een aantal structurele eigenschappen die kennelijk voorwaarden zijn voor kankerverwekkendheid: je kunt dan voorspellen welke kankerverwekkend zullen zijn en waarom.'

U wilt dat ene molekuul in actie zien?

"Het is natuurlijk heel complex. Zo grijpen sommige stoffen op meerdere receptoren aan, dat kun je al aan de symptomen zien. Lood beïnvloedt de bloedvorming, maar ook de nieren en de lever en het centrale zenuwstelsel. Een van de receptoren van dioxine, de AH-receptor, is intussen helemaal structureel opgehelderd, met de gebruikelijke methode van röntgendiffractie. Het is een eiwit in het cytoplasma, dat het dioxine bindt en meevoert naar de kern, waar uiteindelijk een reactie teweeg wordt gebracht met het DNA, dat nieuwe enzymen moet gaan maken. Er kan overigens een hele reeks van stoffen aan die receptor binden. Nu we de driedimensionale structuur van de receptor kennen kun je met computer graphics gaan manipuleren om te zien welke dioxines daar al dan niet goed aan passen: je kunt dan chemische structuren gaan toetsen.'

Moet men dat voor elke stof opnieuw blijven doen of krijgt u het op een gegeven moment dóór?

"We zijn nog heel empirisch bezig. Je moet mechanisme-gericht blijven denken. Ik denk dat je dan op termijn van een heleboel stoffen zult weten hoe ze aangrijpen en op welk niveau je ze kunt meten. Piet Vroon zei eens dat als de psychologen nu alle verdere proeven staken, ze nog jaren werk hebben aan het bedenken van verklaringen. Dat geldt voor de toxicoloog natuurlijk net zo goed.

"Een heleboel dingen hoeven natuurlijk ook niet onderzocht te worden. Het is intrinsiek niet interessant om de werking van alle stoffen op alle organismen te testen, dat is een decadent fenomeen, misschien wel noodzaak, maar uit ethische overwegingen verwerpelijk. De gedachte dat je het ecosysteem kunt vatten in een paar typische soorten is natuurlijk een fantastische onderschatting van de werkelijkheid, waar ook geen redelijk beleid mee valt te voeren en er rijzen natuurlijk voortdurend nieuwe vragen over het effect van combinaties van stoffen.

"De overheid stelt de verkeerde vragen door van elke stof een maximaal toelaatbaar niveau te willen weten. Dat is wel begrijpelijk, maar het leidt niet tot een veilig stoffenbeleid.

"De vraag die je zou moeten stellen is, hoe je tot een duurzame samenleving komt. In onze samenleving belasten wij het milieu met allerlei stoffen, daarna vragen we ons af wat het milieu kan hebben en daar offeren we allerlei beesten aan op om dat te meten. Ons vermogen om dat te beoordelen is echter buitengewoon pover ontwikkeld. Je zou het milieu in principe niet moeten belasten en alleen spullen gebruiken die recyclebaar zijn.'

Terug naar het stenen tijdperk?

"Helemaal niet! Maar je zou best met tien procent van de auto's toekunnen, en afwasmiddelen ontwikkelen die niet wegspoelen na gebruik. Wij spoelen alles maar weg. Het wordt steeds troebeler, er komen steeds meer diffuse resten in het milieu. Ieder van ons wordt aan duizenden stoffen blootgesteld, we voegen kilogrammen stof per vierkante meter aan het aardoppervlak toe, stoffen die daar niet thuishoren.'

Levert de huidige milieuvervuiling een reëel gevaar op voor onze gezondheid?

Nauwelijks, op dit moment, althans niet direkt. Voor de mens valt het heel erg mee, behalve misschien in stadscentra met heel dichte verkeersconcentraties. Alleen door roken sterven 18.000 Nederlanders per jaar aan kanker en hart- en vaatziekten, alsof er elke week een volle jumbojet neerstort. Tegen die achtergrond is de invloed van milieuvervuiling op kanker echt totaal verwaarloosbaar.

"Ik geloof, hoewel ik dat niet kan bewijzen, dat het chemicaliëngebruik in Nederland op dit moment zodanig onder controle is, dat dat voor de mens zeker niet de grootste bedreiging voor de gezondheid is. Je ziet, tegen alle verdrukking van de milieuverontreiniging in, de overlevingskansen van de mens toch kennelijk almaar groeien. Wij zijn misschien wel het meest vervuilde land van de Westerse samenleving, maar we hebben een relatief hoge gezondheidsstatus.

"Het is dan ook zeer de vraag of we een ziekte als kanker primair moeten toeschrijven aan stoffen - even afgezien van tabak - maar wellicht meer aan andere factoren. Het grappige is dat we ondanks een gigantische hoeveelheid kankeronderzoek, waar geweldige investeringen in gedaan zijn, op dit moment mensen eigenlijk alleen maar kunnen adviseren om zich te laten vaccineren tegen Hepatitis-b en te stoppen met roken. Daar komt het op neer.

"Wij gaan met ons onderzoek kennelijk van de illusie uit dat we daarmee problemen oplossen. Die belofte wordt aan het publiek gedaan, maar we kunnen hem niet waarmaken. Blijkbaar is de vraag verkeerd gesteld.'

Denkt u dat we alle beroepsrisico's voor kanker nu kennen? Je weet toch nooit wat je niet weet?

"Het is nog niet zo lang geleden dat mensen op het werk aan extreem ongezonde concentraties werden blootgesteld met alle ongezonde gevolgen. Asbest, vinylchloride, beta-naftylamine in de rubbervulkanisatie waar mensen kanker kregen door hun beroep. Maar ook andere effecten, zoals de aantasting van het zenuwstelsel door allerlei oplosmiddelen, leukemie door benzeen... Je kunt natuurlijk nooit uitsluiten dat er nog meer van zulke dingen zijn die we nog niet weten, maar daar wordt natuurlijk wel met argusogen naar gekeken. De ARBO-wet heeft de werknemer mede verantwoordelijk en ook mondig gemaakt, er is de laatste decennia echt veel verbeterd. De industriële toxicologie is duidelijk op zijn retour.'

Dus werken is niet meer ongezond?

"In veel fabrieken geldt dat de omstandigheden voor de werknemer niet meer ongezonder zijn dan voor de gemiddelde burger. In de tijd van Heijermans - zijn boeken staan hier in de kast - was de beroepsziekte een gegeven. De molenaar had nu eenmaal meel in zijn longen, de mijnwerker had stoflongen, dat hoorde bij het werk. Het atavisme wat onze huidige maatschappij kenmerkt is natuurlijk dat we ons fantastisch druk maken over stoffen als formaldehyde in spaanplaat, terwijl het roken wat natuurlijk volksepidemie nummer een is en voor gigantische problemen zorgt, intussen gewoon doorgaat.'

U heeft zelf nooit gerookt?

"O jawel, als student en ook later nog eens in een korte zwartgallige periode in mijn leven. Er staat hier nu ook een asbak terwijl er vroeger een bordje Niet Roken stond. Je wordt wat milder op den duur, dat heeft denk ik ook te maken met het ouder worden.

"Maar misschien mag ik nog even terugkomen op de vraag of de toxicoloog de wetenschap nog volgen kan. Allerlei researchgroepen willen nu graag een moleculair bioloog binnenhalen, net zoals een generatie geleden de biochemicus: de specialist die de boom vertegenwoordigt. En dan nog een neuroloog in je team en dan nog een voortplantingsspecialist... Maar ik denk dat je het daarmee niet redt op den duur. De enige echte oplossing is interdisciplinaire samenwerking, samenwerking met mensen die helemaal in de frontlijn van hun vakgebied zitten. Samen slagen we er dan nog redelijk in om aan te geven wat de kritische effecten van stoffen zijn, maar de vraag is of we dat vol houden gezien de explosie in de biologische wetenschappen.'

Het wordt, zegt men, ook steeds meer een vorm van postzegels verzamelen. Alweer een nieuw gen erbij ontdekt!

"Er wordt natuurlijk ontzettend veel aan postzegels verzamelen gedaan, daar ben ik het helemaal mee eens. Maar het inzicht neemt ook echt toe. Tien jaar geleden werden de eerste oncogenen ontdekt, nu weten we al over iets over cascades van oncogenen, wat voor factoren ze sturen, hoe ze tot expressie komen, wat voor processen ze moduleren, daar is echt inzicht ontstaan, en datzelfde geldt voor de endocriene regulatie van immuunprocessen. De vraag is vooral of je die informatie nog kunt hanteren. De celbiologie begint al net zo ingewikkeld te worden als de ecologie. Met de definitie dat een cel een klompje plasma is met een kern erin kun je niet meer uit de voeten.

"Wij zijn reductionistisch bezig. Om iets te leren kennen moet je je specialiseren. Er zijn congressen die alleen maar over dioxine gaan, of over glutathiontransferase of cytochroom P450... Er zijn allemaal verschillende werelden aan het ontstaan, er zijn al zo'n vijftig verschillende toxicologische tijdschriften. Hoe kun je dat managen?

"Vooral als ik met mensen over milieu-onderzoek praat bekruipt me zo'n gevoel dat ik dat tien jaar geleden ook al gehoord heb. Het wiel wordt daar steeds opnieuw uitgevonden en heel veel milieuonderzoek is alleen maar feitenverzamelarij. Je zou Pietje niet moeten verplichten om acht publicaties per jaar af te leveren, als hij eens per jaar een goed synthetisch verhaal schrijft, dat vraagt om een andere wetenschapscultuur. Als tien procent van alle wetenschappelijke publicaties de wetenschap echt vooruit brengt mogen we blij zijn.'

Maar ligt dat nou aan de onderzoekers of aan de opdrachtgevers? Het doet natuurlijk pijn om maatregelen tegen de verzuring te nemen, dan stel je liever eerst een additioneel programma verzuringsonderzoek in. Gaat dat in de toxicologie ook niet zo?

"Onderzoek als doekje voor het bloeden is een bekend gegeven. Al die standaardtoetsen, de onderzoeker weet misschien niet eens met welke stof hij werkt, maar hij komt met een no-effect level. Dan heb je er een postzegel bij, zo werkt het beleid. Dat loopt natuurlijk spaak. Zo'n lijst met honderdduizend stoffen, wie moet die lezen, hoe kun je daarmee ooit van een norm-gericht beleid naar een effect-gericht beleid komen?

"Als je echt een lange termijn beleid wilt voeren moet je weten wat stoffen doen en misschien zou je sommige stoffen gewoon niet meer in het milieu los moeten laten. Van cadmium en lood dient iedere verdere emissie gestaakt te worden. Het milieu begint daarmee overbelast te raken en dat draai je nooit meer terug. Dat geldt trouwens voor alle persistente stoffen, die een langdurig leven in het milieu tegemoet gaan.

"Het is voor de toxicologie een Mekka geweest, met al die vervuilende bedrijven. Als de dennenaalden van de bomen vallen wordt het interessant! Daarom trekt men nu naar Oost-Europa en daarom wou iedereen ook altijd naar de tropen, daar kon je nog eens wat beleven.

"Veel onderzoeksdoelstellingen worden geformuleerd door buitenstaanders. De overheid wil haar stempel drukken op het onderzoek. Men zou veel meer ruimte moeten laten aan de wetenschap. Echte doorbraken zijn meestal door serendipiteit ontstaan. Om een voorbeeld te geven, wij hadden hier twee miljoen gulden beschikbaar voor onderzoek naar dioxine in moedermelk. We kwamen toen nog 68.000 gulden tekort en die kon ik niet lospraten in Den Haag. Maar als er iets uitkwam, dan moesten we vooral terugkomen, dan waren ze geïnteresseerd! Die houding is symptomatisch. Goed onderzoek moet je gewoon onvoorwaardelijk steunen.

"Je zou wereldwijd moeten samenwerken, aan goed geformuleerde vragen. Big Science, zoals in de fysica - waar overigens veel te veel geld aan gespendeerd wordt - met honderd namen boven een artikel, die kant moet het uit. Dat leidt wel tot anonimiteit van onderzoekers, men wil natuurlijk graag individueel scoren.'

Hoe staat het met die internationale samenwerking?

"Elk land evalueert nog steeds zijn eigen stoffen, er is een enorm internationaal wantrouwen, maar er ligt nu een voorstel tot samenwerking op het gebied van Risk Assesment and Management dat op de UNEP-bijeenkomst in Rio de Janeiro een goede kans maakt.

"Er wordt ontzettend veel energie verspild in het onderzoek. Onze samenleving heeft de neiging veel meer curatief dan preventief te werken want daar kun je aan verdienen. Als je de sigaretten verbiedt, verliezen een heleboel longartsen hun baan, aan het geneesmiddelenonderzoek wordt vreselijk veel verdiend, de verkoop van cholesterolmeters wordt een goudmijntje, hele ingenieursbureaus drijven op de milieuproblematiek. Op een gegeven moment heeft de hele maatschappij er baat bij dat we allemaal zo ongezond mogelijk blijven leven. Het wordt allemaal erg hypocriet.

"Ik ben misschien een cultuurpessimist. Waar leef je nou eigenlijk voor? Je probeert gewoon te reageren op de dingen die op je afkomen. Ik kan dat hele stoffenprobleem overigens best relativeren als ik zie hoe intussen de bossen worden gekapt en de zeeën leeggeroofd. Wij verwoesten de zaak, wij plunderen de zaak, wij zijn een buitengewoon onbescheiden soort. Als wetenschapper probeer je bij te dragen aan het aangeven van de grenzen.

"Ik ben trouwens zelf ook niet echt als idealist betrokken bij de slachtoffers van hart- en vaatziekten, ik vind dat atherosclerose-onderzoek gewoon interessant. Die verwondering kun je als bioloog nog steeds uitleven.'