Kankeronderzoek; Theorie klaar, nog geen therapie

PIET BORST (1934) is wetenschappelijk directeur van het Nederlands Kankerinstituut. Hij is hoogleraar Klinische Biochemie aan de Universiteit van Amsterdam en lid van de Akademie van Wetenschappen.

"Ik vind het een triomf van de biologische wetenschap dat we nu in grote trekken begrijpen hoe kanker ontstaat. Als je bedenkt dat 20 jaar geleden kanker nog een ziekte was met een aura van geheimzinnigheid en doem, van zonde soms zelfs, en dat we nu spreken over specifieke veranderingen in het DNA die een cel tot een kankercel maken. Dat is een ongelooflijke doorbraak.'

Wie prof.dr. P. Borst, wetenschappelijk directeur van het Nederlands Kankerinstituut in Amsterdam, vraagt naar de overblijvende vragen op zijn vakgebied hoort een moleculair bioloog die getekend is door de grote ontdekkingen die sinds het begin van de jaren vijftig, toen hij als eerstejaars aan de universiteit kwam, zijn gedaan. De stortvloed van nieuwe inzichten en methoden heeft bij hem geleid tot een groot optimisme over het ontrafelen van de wetenschappelijke vragen in de hele biologie. "Mijn hele carriere maak ik al mee dat er onbenaderbare wetenschappelijke problemen waren en ze werden allemaal snel opgelost. Ik herinner me nog dat ik in het begin van de zeventiger jaren op college zei: "We zullen er waarschijnlijk nooit achter komen hoe menselijke genen afgelezen en geregeld worden, want dat is een te complex geheel, dat kunnen we met onze biochemische methoden niet aanvatten. We kunnen hopen dat we ooit een virus met een beperkt DNA -pakketje helemaal zullen doorgronden, maar de mens, nee.' En pang, daar verscheen de recombinant- DNA -techniek. Plotseling werd het hele veld opengebroken en nu zijn we op weg naar de volledige sequentie van het menselijk DNA .'

Betekent dit ook dat het kankerprobleem is opgelost?

"Het is riskant om absolute uitspraken te doen. De verklaringskracht van de huidige hypothese die zegt dat kanker wordt veroorzaakt door een verandering van de regelgenen die betrokken zijn bij de deling en de differentiatie van de cel is zeer sterk. De hypothese heeft tot nu toe alle tests doorstaan. In individuele menselijke tumoren waarin dat kon worden onderzocht blijken de voorspelde veranderingen van regelgenen ook inderdaad te worden gevonden. De enorme opgave voor de komende jaren is om uitgaande van het globale beeld te komen tot een antwoord op de vraag: hoe ontstaat kanker in deze patient in deze cel. We moeten dan heel precies weten welke genen in die cel veranderd zijn, in de hoop dat we daardoor in staat zullen zijn die cel beter te raken met specifieke middelen. Zuiver wetenschappelijk en globaal is het kankerprobleem dus opgelost: het is een ontregeling van regelgenen. Maar het betekent niet dat er nu opeens meer patienten worden genezen.'

Wat verstaat u onder die regelgenen?

"Cellen in meercellige organismen werken samen en beinvloeden elkaar. Ze kunnen nooit alleen beslissen of ze gaan delen of van functie zullen veranderen. Taakverdeling is een basisprincipe van meercellige organismen. De ene cel maakt een groeihormoon en een andere cel heeft een receptor voor dat groeihormoon. Die eerste cel ontbeert zo'n receptor en die tweede cel maakt het groeihormoon niet zelf. Dat is de taakverdeling waar we het over hebben.'

"Het regelsysteem begint met een boodschappermolecuul dat langs komt, zoals een postbode die op de bel drukt en een boodschap afgeeft. Die boodschap moet doorgegeven worden naar de celkern. Dat gaat via een groot aantal stappen vanaf de receptor op de buitenkant van de cel, door de celmembraan, via het cytoplasma, door de kernmembraan tot in de celkern. In de kern blijkt die boodschap in te houden dat sommige genen moeten worden aangeschakeld en enkele andere afgeschakeld. Daardoor worden eiwitten wel of niet meer geproduceerd die een bepaalde biologische functie vervullen. Het is dus een buitengewoon ingewikkeld proces van signaaloverdracht waar tientallen zo niet honderden genen bij betrokken zijn. Een cel is op moleculaire schaal gezien een groot en vol land, waarin dan iets van de grens naar de hoofdstad moet worden doorgegeven. Dat moet met herkenbare transportmiddelen gebeuren, anders komt de zaak in de war. In die kern, de hoofdstad, zijn 100.000 verschillende genen te regelen en het is enorm ingewikkeld om er een paar tegelijk heel specifiek aan of af te zetten.'

"Nu wordt steeds duidelijker dat bij kanker iedere stap in dat regelsysteem een verandering ondergaan kan hebben. Het kan zo zijn dat een cel, die normaal alleen maar gaat delen als er een hormoon van een andere cel langs komt, dat hormoon zelf gaat maken. Hij stuurt dus een brief aan zichzelf met de boodschap "ga maar delen'. Het kan ook zijn dat het receptoreiwit een kleine verandering ondergaat en steeds signalen naar binnen afgeeft zonder dat er een boodschap is _ net alsof er een luciferhoutje tussen de deurbel is gestoken.'

Hoeveel van die veranderingen zijn er bekend?

"Zeg 70, en er komen er nog steeds bij, maar het zal een keer ophouden. Er zijn 100.000 genen en ik denk dat er niet meer dan 1.000 betrokken zijn bij het regelen van de basisprincipes. Als we die allemaal kennen, weten we in principe hoe het allemaal werkt.'

En die informatie is dan nog hanteerbaar?

"Ongetwijfeld. Ik zelf heb daar wel eens twijfels over, maar het rekentuig wordt steeds krachtiger en ik zie de jongere mensen hier veel makkelijker met gecompliceerder programma's werken dan ik ooit nog zal kunnen.'

Maar de oplossing van het kankervraagstuk zal niet in zijn eigen ingewikkeldheid zoek raken?

"Nee, dat is uitgesloten. Daar durf ik een krachtige voorspelling over te doen.'

Het regelsysteem houdt u niet alleen verantwoordelijk voor kanker, maar ook voor embryonale ontwikkeling, normale groei en veroudering.

"Ja, die regelgenen liggen echt aan de basis van de belangrijkste biologische vraagstukken. Het is een nieuwe en harde moleculaire basis onder de biologie. Als je precies weet hoe de regelgenen werken, weet je hoe een cel tot deling wordt aangezet, hoe het komt dat een cel een levercel of een niercel wordt, en hoe de embryonale ontwikkeling verloopt. Daarmee heb je een groot deel van de biologische problemen opgelost. Kennis over het regelsysteem vertelt ons hoe al die cellen taken verdelen, elkaar aan het werk zetten en ervoor zorgen dat het geen grote rotzooi wordt, maar een goed geordend organisme. De komende tien jaar zullen we er achter komen hoe dat allemaal werkt.'

En dan zullen we ook de middelen hebben om kanker te bestrijden?

"Nee, dat zal een uitwerking zijn van de algemene kennis, die meer tijd kost. Momenteel hebben we een goed idee van wat er globaal verandert in een cel die kankercel wordt. Het is echter nog een grote opgave om voor een tumor in een patient methoden te ontwerpen die snel uitwijzen welke genen veranderd zijn. Zodat we bij meneer A uiteindelijk een heel klein monster uit een tumor kunnen nemen en dan na analyse kunnen zeggen: dit is het eerste gen dat veranderd is, toen is er die fout bij gekomen en toen is het als derde met dit gen misgegaan. Daarna lopen we naar de computer en die vertelt ons hoe die tumor zich waarschijnlijk zal gaan gedragen en wat volgens de huidige inzichten daarvoor de beste therapie is. Misschien kunnen we nog wel inschatten hoe die kanker is ontstaan. Op den duur zal er hele precieze diagnostiek mogelijk zijn, maar dat is een uitwerking van het principe.'

Na de diagnostiek moet er nog behandeld worden. Wat is het voornaamste probleem bij de kankerbestrijding?

"Dat de verschillen tussen kankercellen en normale cellen zo klein zijn. Kankercellen kunnen voor 99,99% normaal zijn. Zolang een gezwel niet uitzaait kan het door chirurgie of bestraling vernietigd worden, het probleem doet zich voor als de tumorcellen zich uitzaaien en we ze moeten najagen met chemotherapie of radiotherapie. We hebben maar heel weinig mogelijkheden de kankercel te raken zonder de normale cel ook te beschadigen. In feite is het opmerkelijker dat chemotherapie van kanker soms werkt dan dat het vaak niet werkt. Sommige chemotherapeutica verhinderen de opbouw van DNA zodat vooral snel delende cellen zoals kankercellen het niet overleven. Andere middelen en stralen beschadigen het DNA zelf. Normale cellen nemen de tijd om die schade te repareren, maar de gulzig delende kankercel groeit door en deelt zich dus dood met al dat beschadigde DNA .

"Een nieuwe aanpak komt voort uit het inzicht dat het afweersysteem van een patient soms een beetje actief is tegen tumorcellen. Die activiteit komt van T-cellen die voortdurend al onze lichaamscellen aflopen en controleren of het in die cellen nog in de haak is. Alle lichaamscellen laten ter controle steeds brokstukjes van de eiwitten in hun cel aan de surveillerende T-cellen zien. Die brokstukjes zijn daartoe op speciale moleculen op de buitenkant van de cel gebonden. Zo kan het ook zijn dat de eiwitprodukten van de regelgenen waar iets mee mis is worden getoond. En dat zou een heel specifiek aangrijpingspunt kunnen zijn.

"Wij kunnen tegenwoordig die T-cellen herkennen en opkweken, en als we weten wat er is gebeurd in een kankercel en wat hij aan de buitenkant _ weliswaar mondjesmaat _ presenteert, dan kun je het systeem in principe gebruiken om de cel aan te vallen. Waarschijnlijk kan dat niet zonder de cel ertoe aan te zetten de presentatie van het defecte eiwitbrokstuk te verbeteren en moet van precies de juist geprogrammeerde T-cel veel beschikbaar zijn, maar dit is een voorbeeld van een exploitatie van een specifieke verandering in een kankercel.'

Is die geringe activiteit van het afweersysteem het belangrijkste paard waarop wordt gewed? "Nee, het fundamentele onderzoek naar nieuwe chemicalien gaat verder. Waar ook naar wordt gezocht is een antwoord op de vraag waarom een kankercel soms gevoeliger is voor chemotherapie of bestraling dan een normale cel. Het is merkwaardig dat we daar eigenlijk nog niet zo veel van weten. Door dat beter te begrijpen hopen mensen ook op meer specifieke chemotherapie.

"Ik ben zelf geinteresseerd in de vraag van resistentie. Een kanker die aanvankelijk bijna verdwijnt door chemotherapie steekt soms de kop weer op en blijkt dan ongevoelig voor therapie te zijn. Een van de verklaringen is het vaker voorkomen van een pomp in het celmembraan die in staat is vele geneesmiddelen naar buiten te pompen. Wij zoeken al jaren naar middelen waarmee we die pomp kunnen verstoppen. Die hebben we nog niet. Maar wel kunnen we zien of het eiwit waar die pomp uit bestaat veel voorkomt in cellen van een bepaalde tumor. Je kunt dan middelen proberen waarvan je weet dat ze niet door die pomp naar buiten worden gepompt. Je weet in ieder geval dat het zinloos is om middelen te gebruiken die wel naar buiten worden gepompt. De patient zou daar alleen maar de schadelijke bijwerkingen van ondervinden.'

Zou het niet makkelijker zijn om een middel te zoeken dat uitzaaiingen helemaal voorkomt?

"Metastasering gebeurt vreemd genoeg niet makkelijk, hoewel veel tumoren toch uitzaaien. Eerst moet een cel los raken uit de oorspronkelijke tumor, dan moet hij in de bloedbaan komen en de ader ook weer verlaten en daarna moet hij op een nieuwe plek geschikte omstandigheden vinden om uit te groeien. Dat is een verschrikkelijk ingewikkeld proces.

"Het zoeken van middelen die uitzaaiing verhinderen is echter waarschijnlijk niet zo zinvol. De grote tumoren die mijn collega's in de kliniek zien, groeien meestal langzaam en zijn al vijf tot tien jaar groeiende voor ze worden ontdekt. In die tijd zijn ze vaak ook al uitgezaaid. Voor geneesmiddelen die uitzaaiing tegen gaan is in de behandeling dus weinig plaats. Voor de arts is het vooral belangrijk te weten of een tumor al uitgezaaid is op het moment dat de tumor wordt ontdekt. Heel plezierig zou het zijn als we in uitgezaaide cellen specifieke eigenschappen ontdekken waarin ze zich onderscheiden van gezonde cellen en waarmee we ze het leven zuur kunnen maken. Vooral daarom wordt aan de meta stasering zoveel aandacht be We weten nu dat het regelsysteem ontregeld raakt, maar zullen we ooit weten welke actoren de zaak in de war sturen?

"Kankeronderzoek stoelt op twee belangrijke poten. Diagnose en behandeling enerzijds en preventie anderzijds. Preventie is alleen mogelijk als je weet waardoor kanker ontstaat. Dat weten we pas van 40% van alle tumoren. Driekwart daarvan is te wijten aan tabaksgebruik, een fors deel van de overblijvende tien procentpunten heeft te maken met alcohol te maken, en verder is er een bijdrage van vetzucht, overmatig zonnen, straling, hormoonbehandeling en beroepsmatig contact met kankerverwekkende stoffen. Dan is er nog 60% waarover we alleen vermoedens hebben. Een belangrijke veroorzakende factor is waarschijnlijk ons voedsel. Dat rolt uit de verschillen in kankerincidentie bij verschillende volken met verschillende menu's. Te veel vet en te weinig onverteerbare vezels en vitaminen lijken de kans op sommige vormen van kanker te vergroten. Om de invloed van voeding echt te ontrafelen moet je van iemand een leven lang bijhouden wat hij heeft gegeten en waaraan hij is blootgesteld. Maar ik ben er zeker van dat we er nog veel over zullen leren. Ik denk dat van de resterende 60% toch zeker de helft de komende 20 jaar wordt thuisgebracht. Van de overblijvende tumoren moet je je afvragen of ze door invloeden van buitenaf worden veroorzaakt. Misschien zijn die wel het gevolg van de fouten in ons systeem. Bij iedere DNA -vermenigvuldiging worden fouten gemaakt. Er wordt wel veel gerepareerd en het is een zeer nauwkeurig mechanisme, maar zo nu en dan ontstaat er een fout die er toe doet en die fouten hopen zich in de loop van het leven op. Ik denk zelf dat 20% van alle kanker in onze maatschappij aan die basale foutenbron kan liggen. Die kankers zijn dan inherent aan het leven. Maar er zijn ook mensen die deze 20% te hoog vinden.'

Betekent dit werkelijk dat er geen grote vragen voor de lange termijn overblijven?

"Ik heb daar voor dit gesprek over nagedacht. En ik moet eerlijk zeggen dat ik denk dat in de biologie bijna alle vragen nu toegankelijk zijn voor oplossing. Zo'n voorspelling is natuurlijk van beperkte waarde, want voorspellingen zijn ofwel voor de hand liggende extrapolaties van wat je al weet, of ze zijn fout, althans in de biologie. Maar er is denk ik wel consensus over de verwachting dat alle fundamentele vragen over de hele vroege ontwikkeling van eicel tot organisme, over veroudering, ontwikkelingsstoornissen, kanker, degeneratieve aandoeningen, immuunsysteem _ it _ dat die vragen in de komende decennia worden opgelost.'