Genetica; Mensen helpen met een halfwas-technologie

H. GALJAARD (1935) is hoogleraar celbiologie aan de Erasmusuniversiteit Rotterdam. Hij is hoofd van het Instituut voor celbiologie en directeur van het Rotterdamse Centrum voor klinische genetica.

"Ik heb zeven onopgeloste vragen en ik stel ze gaand van fundamenteel naar toegepast, of anders gezegd van wetenschappelijk naar ethisch-maatschappelijk.

"In het basaal genetisch onderzoek is het boeiendste probleem de regulatie van de genexpressie, dus dat je echt leert begrijpen hoe genen aan en uit gaan. Er zijn al stapjes gezet, maar we weten toch nog niet hoe de embryonale ontwikkeling verloopt. In een embryo van een paar cellen groot weet de ene cel dat hij straks huidcel wordt en een andere wordt spiercel of zenuwcel. Hoe doen ze dat? Daarmee samen hangt dat we niet begrijpen hoe een cel op het juiste moment in de ontwikkeling weet welk gen moet worden aangezet om een benodigd hormoon te maken. Laat staan dat we begrijpen hoe cellen in 's hemelsnaam hun posities ten opzichte van elkaar leren kennen zodat er driedimensionale structuren en gecoördineerde organismen ontstaan.

Niet bekend

"Genexpressie heeft veel te maken met de samenwerking tussen genen en daarover gaat mijn tweede onbeantwoorde vraag. Hoe werken genen samen? We zijn nog ver af van begrip daarover. Laat staan dat we - en dat is echt een lange-termijnprobleem - begrijpen hoe meerdere genen samenwerken en hoe dat proces wordt beïnvloed door milieufactoren.

"Bij erfelijke ziekten denken we nu nog onmiddellijk aan ziekten die door één genmutatie worden bepaald. We zijn al heel trots dat we het betrokken gen kunnen isoleren, in kaart kunnen brengen en vervolgens bij patiënten kunnen vaststellen waar in hun gen de fout zit. Wat echter absoluut onopgelost is, zelfs bij ziekten waarbij gen en genafwijkingen bekend zijn, is de relatie tussen de genafwijking en de ernst van de ziekte. Niet zelden tref je bij dezelfde of erg op elkaar lijkende genafwijkingen klinische varianten van de ziekte waarbij soms kindertjes snel na de geboorte dood gaan, terwijl andere patiënten de volwassen leeftijd bereiken en pas laat ziekteverschijnselen krijgen. Soms zie je bepaalde varianten in specifieke delen van de wereld of etnische groeperingen.

"Er zijn wel ideeën over de oorzaak van de variatie in ernst van de ziekte. Een bepaald stofwisselingsproces kan bijvoorbeeld door zes enzymen gecodeerd door zes verschillende genen worden verzorgd. Als één van die genen afwijkend is doen er dus nog vijf normale genen mee, die overigens ook bij verschillende individuen variaties kunnen vertonen. Die verschillen, die dus op zich geen ziekte veroorzaken, zouden de afwijkingen door dat ene aangedane gen kunnen versterken of verzwakken. De variërende ernst van een ziekte bij eenzelfde afwijking in het gen betekent dat het tot nu toe gehanteerde strikte onderscheid tussen een normaal en een abnormaal gen gaat vervagen. We moeten daar anders over leren denken.'

"Behalve andere genen kunnen op die manier ook milieufactoren hun invloed hebben. Nu duiden we meestal een hele categorie milieufactoren aan en zeggen dat ze een risico voor het ontstaan van een ziekte vormen. Maar het zou zo kunnen zijn dat door variaties in normale genen bepaalde stofwisselingsprocessen al iets sneller of trager kunnen verlopen. Daar kun je dan zonder problemen mee leven, behalve op een moment waarop je bloot staat aan milieufactoren die daar verstorend op werken. Als we daar inzicht in krijgen komt er een moment waarop de nature-nurture discussie achterhaald is.

"Ja, ik zal een voorbeeld geven. Stel dat je drager bent voor een recessief overervende aandoening. Een gen op één chromosoom codeert dan voor een normale hoeveelheid van een eiwit, maar dat op het andere chromosoom heeft een mutatie waardoor daar dat eiwit niet wordt gemaakt. Je doet het dus als drager met de helft van de normale hoeveelheid doen. Normaal gesproken is dat meer dan genoeg, want voor veel eiwitten is aangetoond dat misschien 20 tot 30% van de maximale hoeveelheid en activiteit al voldoende is. Stel nu dat je goed functioneert met die halve activiteit, maar aan een belastende stof wordt bloot gesteld die hoge eisen stelt aan je stofwisseling, waardoor die 50% niet meer genoeg is. Dan zou je dus door een samengaan van aanleg en omgeving ziekteverschijnselen kunnen gaan vertonen.

"In Leiden staat het Instituut voor Stralingsgenetica en Chemische Mutagenese. Dat is een heel groot maar nagenoeg onbekend instituut. Daar ligt een enorme hoeveelheid door milieu-onderzoekers en genetici nog onontdekte kennis over de invloed van chemicaliën en straling op het genetisch materiaal. Die kennis en die van ons, klinisch en moleculair genetici, is nu nog niet samengebracht.

"Tegen die tijd moeten ook de epidemiologen mee doen. Dat is nu ook nog een geïsoleerd vakgebied dat sterk bezig is met zijn eigen methodieken en problemen. Zij denken erover of de statistiek betrouwbaar is, of ze bevolkingsgroepen wel mogen benaderen, hoe het met de wetgeving staat en met de privacy. En op het terrein van de genetische epidemiologie is er, zeker in ons land, nog bijna niets.'

"Waar die samensmelting van disciplines nu belangrijk voor is? Ik geef voorbeelden voor kinderen en volwassenen.

"Aangeboren afwijkingen zijn de belangrijkste oorzaak van sterfte en handicaps in de kinderleeftijd. Jaarlijks worden in ons land ongeveer 10.000 kinderen met een aangeboren afwijking geboren en dat is menselijk en maatschappelijk van belang. Als je onze kindersterfte met cijfers uit Bangladesh vergelijkt hou je onmiddellijk op, maar het hemd is nu eenmaal nader dan de rok. Ik zei net al dat de embryonale ontwikkelingsstoornissen de grootste groep aangeboren afwijkingen vormen. Vermoedelijk, wordt op epidemiologische gronden gezegd, zijn die bijna allemaal het gevolg van nog onbekende combinaties van genetische afwijkingen, variaties en van milieufactoren die we nog lang niet allemaal kennen.

"Volwassenen komen op leeftijd en krijgen of overlijden aan kanker, hart- en vaatziekten, psychiatrische aandoeningen, diabetes of reuma. Als je er achter zou komen welke combinaties van aanleg en uitwendige factoren die ziekten veroorzaken, zou je misschien echt aan preventie kunnen werken. Terwijl je nu alleen maar met algemene voorlichtingscampagnes grote kreten de lucht in slingert, zoals: eet appels! rook niet! jog! En dan zie je al die afgetrainde vijftigers door het bos hollen. Maar een ander zegt: Churchill met die grote sigaren werd bijna honderd en mijn vader en mijn oom trouwens ook. En zo iemand heeft gelijk. Niet iedereen die rookt gaat vroeg dood.

"Waarschijnlijk zal er een tijd komen waarin artsen op grond van vastgestelde genetische predispositie of sensitiviteit tegen iemand kunnen zeggen: rookt u nou absoluut niet, of drinkt u nou geen alcohol of wordt u nou niet zwaar want anders krijgt u geheid diabetes als u vijftig bent.

"Voor dat kan moeten genetici de betrokken genen in kaart brengen, moet de kennis over mutagenese toenemen en moeten epidemiologen mensen in veel kleinere en specifiekere risicogroepen kunnen indelen. Dan hoeven we, bijvoorbeeld bij borstkanker, niet meer tegen alle vrouwen tussen de vijftig en zeventig zeggen dat ze een mammogram moeten laten maken, maar kunnen we gericht per familie het risico vaststellen: is er borstkanker in de familie? weet u dat zeker? als er meer patiëntes waren, was het dan dezelfde vorm van borstkanker? zijn er erfelijke factoren in het spel en hebben gezonde familieleden een verhoogd risico? Die kant gaat het denk ik op.

"Ik zeg niet dat het makkelijk is: je praat over 50.000 genen en elk gen heeft op zijn minst 1.000 tot 100.000 letters waarin varianten en afwijkingen voorkomen; je praat over tienduizenden stoffen waar we aan bloot staan en over een gigantische klus voor de computertechnologie die daar verbanden in moet kunnen aantonen en voor de epidemiologie die risicogroepen kan identificeren. We hebben nu 10% van die 50.000 menselijke genen in kaart gebracht en iedereen zegt dat we ze in 2000 of 2010 allemaal hebben. Prachtig, maar het duurt nog wel tien of vijftien jaar. En kun je die 50.000 genen goed in kaart brengen zonder verder ontwikkelende computertechnologie?

"Maar als het lukt en er meer individuele gezondheidsadviezen kunnen worden gegeven, dan denk ik dat je mensen krijgt die gemotiveerder met hun gezondheid omgaan. Want als ik in het algemeen te horen krijg dat het goed voor me is om te zwemmen, dan denk ik, ojé, dan moet ik vroeg op en ik ben helemaal geen ochtendmens. Het komt er dus niet van. Maar als de internist mij bij wijze van spreken zegt: ""Luister Hans, als je het nu niet doet, dan ben je over vijf jaar blind door je diabetes''. Dan ga ik zwemmen. We weten nu eenmaal dat op grond van algemene kreten mensen hun gedrag heel moeizaam wijzigen. We zullen nog moeten leren of mensen hun gedrag sneller aanpassen als ze weten dat hun existentie op termijn bedreigd is. Dat is een vraag.'

"Als het gaat om onbeantwoorde vragen, ik sla even een zijweggetje in, dan zou ik graag willen weten of wetenschappers de trend nog kunnen doorbreken die dicteert dat ze erg druk zijn met hun eigen vak, hun eigen identiteit, de gerichtheid op zoveel mogelijk eigen publikaties, het verwerven van hun eigen fondsen en het onderhouden van voldoende internationale contacten. Ik vind dat een bedreiging voor interdisciplinaire ontwikkelingen.

"Er bestaat binnen de wetenschap een organisatorisch probleem. Men neemt niet genoeg kennis van wat een ander doet vanuit net een andere invalshoek. En er is concurrentie, zelfs binnen vakgroepen. Men sluit zich af van anderen, omdat de vooruitgang op het eigen vakgebied al niet meer te bevatten is. Als er in Rotterdam een buitenlandse topper in de immunologie komt spreken, gaan mijn mensen daar niet heen. En als hier een buitenlandse top-geneticus als gastspreker komt, dan moet ik nog oppassen dat niet alleen een bepaalde groep uit ons lab daar heen gaat omdat die andere groepen zich met een ander aspect van de genetica bezighouden. Dat is de dood in de pot van de wetenschap. Als je de top-instituten in de VS ziet is het juist zo leuk dat een immunoloog naar een geneticus gaat luisteren. Ik geef daar met enige regelmaat lunch-seminars. Zitten ze daar met die onbeschofte broodjes en zegt er een met zijn mond nog vol: I'm not from your discipline, I'm sorry, but .... Maar dan er komt er wel een hele slimme vraag. Ik vertelde laatst in Seattle iets over een transporteiwit dat hier in onze groep gevonden is en dat te maken heeft met een bepaalde groep erfelijke ziekten. Nu blijkt dat transporteiwitten in bacteriën al véél beter zijn uitgewerkt. Naar mijn praatje luisterde een microbioloog die alles wist van die transporteiwitten en daarover dikke reviews had geschreven.

"Kennis nemen van elkaars werk, over je eigen discipline heen kijken, ik denk dat daar oplossingen uit voort kunnen komen voor de multifactoriële aandoeningen. En dat zijn de hart- en vaatziekten, veel psychiatrische aandoeningen, veel van de aangeboren afwijkingen en veel vormen van kanker.'

"Dat brengt me op mijn vijfde, al iets praktischer, maar onopgelost probleem. Er wordt al jaren over therapie gesproken om genetische ziekten te verhelpen. Maar elke keer ben je weer teleurgesteld. Zal gentherapie ooit meer kunnen dan het genezen van een paar zeldzame ziekten die tot beenmergcellen beperkt zijn? Tot nu toe kan men een normaal gen implanteren in beenmergcellen van de patiënt zelf en dan dat veranderde beenmerg terugplaatsen, in de hoop dat een eiwit wordt gemaakt waar de patiënt tekort aan heeft. Met veranderde beenmergcellen zijn straks één, twee of drie ziekten te genezen die door een afwijking in beenmergcellen worden veroorzaakt. Maar ik vraag me af of dat ook nog eens mogelijk wordt voor die andere duizenden erfelijke ziekten, die niets met beenmerg te maken hebben, maar juist wel de meest voorkomende erfelijke ziekten zijn: spierdystrofie, cystische fibrose, honderden stofwisselingsziekten, allerlei vormen van zwakzinnigheid, die worden veroorzaakt door afwijkende genen in spier-, long-, lever- of zenuwcellen.

"De ultieme vraag hier is of we er ooit in zullen slagen de bloed-hersenbarrière te begrijpen en te passeren met grote moleculen zoals de eiwitten die deze patiënten op heel specifieke plaatsen in bepaalde hersencellen nodig hebben. Als je daar het antwoord op weet en je kunt vroeg in de embryonale ontwikkeling ingrijpen, dan zou je veel verdriet kunnen vermijden omdat je dan zwakzinnigheid en neurologische aandoeningen zou kunnen voorkomen. Er zijn honderden neurologische afwijkingen die worden veroorzaakt door genetisch bepaalde stofwisselingsafwijkingen in de hersenen. Daarnaast zijn er nog vele multifactorieel bepaalde psychiatrische ziekten.

"Mij lijkt het fantastisch om neurologische en psychiatrische aandoeningen eindelijk eens te kunnen begrijpen vanuit een moleculaire basis en op te houden met Freud en de gevolgen van duimzuigen en masturbatie. Ik hoop dat we daar nog ons eens van verlost mogen worden.'

"Een onopgelost probleem in medische zin is dat de diagnostiek steeds meer kan, maar dat de echte succesvolle behandelingen daarbij achter blijven. Er groeit zo een discrepantie tussen wat mensen te weten kunnen komen over hun risico's en levensverwachtingen en wat er aan te doen is. Uiteindelijk komen er steeds meer nieuwe technieken die meer nadelen dan voordelen opleveren, zoals in vitro fertilisatie of screening van zwangeren met technieken die een hoog percentage vals positieve en vals negatieve uitslagen geven.

"De kloof tussen diagnose en therapie is de laatste decennia alleen maar dieper geworden. In de jaren na de Tweede Wereldoorlog kwamen de antibiotica, de chemotherapie, het inzicht in de bloedgroepen, verbetering van de bloedtransfusie, verbetering van de anesthesie, de verbeterde operatietechnieken, de vaccinatieprogramma's, de introductie van antidepressiva waardoor je veel psychiatrische patiënten uit inrichtingen kunt houden. Er waren acht, negen of tien geweldige stappen vooruit voor de mensen. Als je naar de laatste tijd kijkt, is er ook wel vooruitgang geboekt waardoor de kwaliteit van het leven is verbeterd, zoals door de kunstheup, en dank zij betere diagnostiek door ultrageluid, CT-scan, MRI zodat je niet meer die enge invasieve en pijnlijke onderzoeken hoeft te ondergaan.

"Maar daarnaast moet je toch eerlijk bekennen dat er, ook in mijn vak, dingen zijn bijgekomen, waar veel lawaai over is gemaakt, maar waarop toch de wet van de verminderde meerwaarde van toepassing is.

"Kijk naar orgaantransplantaties waarvoor de indicaties zich blijven uitbreiden: niertransplantaties ook bij diabetespatiënten. Maar er was al een tekort aan donornieren! Harttransplantaties, eerst bij jongere mensen, dan stap voor stap zonder leeftijdsgrens. Om de benodigde organen te krijgen moet er eerst iemand dood en niet zo'n ouwe als ik, want mijn organen zijn niet meer bruikbaar. Nee, er moet een jong iemand dood. En dat willen we nu juist niet. We doen er alles aan om te voorkomen dat er verkeersslachtoffers vallen.

"Op mijn eigen vakgebied is veel bereikt in de laboratoriumdiagnostiek. We detecteren chromosoomafwijkingen, genmutaties, denk aan onze eigen ontdekking van het gen voor X-chromosoom-gebonden zwakzinnigheid. Daarnaast bestaat de erfelijkheidsvoorlichting en de prenatale diagnostiek, ook goed, maar dat laatste heeft toch de prijs van het afbreken van een zwangerschap. Dat is nog steeds een halve oplossing. Dat kan niet het ultieme antwoord in de geneeskunde zijn. Er zijn heel veel dure medische technieken bijgekomen die voor de mensen niet echt bevredigend werken. Het is halfwastechnologie.

"In mijn eigen medische vakkring word ik niet gewaardeerd als ik dit zeg, omdat men het Amerikaans positivisme hoog wil houden. Daar zit ook wel wat in. We moeten toch vooruit. Maar is die vooruitgang wel het steeds grotere aanbod van halfwastechnologie aan patiënten met onbegrepen aandoeningen? Of moet je de moed hebben naar de oorzaak en een échte oplossing te zoeken. In innoverende bedrijven wordt ongeveer 10% van de omzet aan research en ontwikkeling uitgegeven. In de gezondheidszorg is dat slechts 4%. Je zou kunnen overwegen om meer geld aan Piet Borst en zijn laboratorium te geven om meer begrip te krijgen over het ontstaan van kanker. En ook om in dit land eens iets te doen aan onderzoek naar het ontstaan van hart- en vaatziekten, in plaats van nog meer diagnostiek.'

"Ik eindig met een onbeantwoorde ethische vraag. Kunnen mensen het aan om tien, twintig of dertig jaar van te voren te weten welke gezondheidsrisico's voor hun verhoogd zijn? Alle aandacht in mijn vak is uitgegaan naar de technologische aspecten. Ikzelf heb ook altijd achter foutenvrije prenatale diagnostiek aangejaagd. Maar ondertussen wist ik niets van de achterliggende gronden waarom echtparen hier kwamen. Ik weet nog niet of ze gelukkig worden met ons advies. Ik weet helemaal niet waarom echtparen wegblijven en er nog steeds kinderen met afwijkingen op de wereld komen die te voorkomen waren geweest. Slechts 50% van de vrouwen van 36 jaar of ouder komt voor prenataal onderzoek, terwijl het alle vrouwen van die leeftijd wordt aanbevolen. Waar blijven die andere 50%? Dat kun je niet meer afdoen met verwijzen naar de voorlichting die zijn tijd nodig heeft om effect te hebben. Het zou veel duidelijker moeten worden waar patiënten echt behoefte aan hebben en op welke gronden. En zeker in de discussies over de grenzen van de gezondheidszorg zou veel meer aandacht moeten worden besteed aan de maatschappelijke achtergronden van de toenemende vraag naar medische technologie. Welk risico is men nog bereid te aanvaarden? Ook de psycho-sociale achtergronden van de ziektebeleving zouden veel duidelijker moeten worden.

"In het verlengde hiervan ligt dat we geen idee hebben wat we aanrichten als straks de predictieve geneeskunde ontstaat. Als mensen inderdaad te horen kunnen krijgen dat ze een predispositie voor longkanker hebben en een behoorlijke kans om die ziekte over twintig jaar te krijgen.

"Het is de vraag of zulke kennis niet tot een nog verdere medicalisering leidt. Ikzelf denk wel dat mensen die hun risico's vroeg kennen betere besluiten zullen nemen over hun eigen gezondheid of over hun eigen voortplanting. De minkant is dat het functioneren van een mens heel erg versmalt als hij te sterk op zijn eigen gezondheid is gefocusseerd. De meeste twintigers en dertigers behoren nu tot de 94 tot 96% die probleemloos 50 jaar wordt. Maar als je in je jonge levensjaren al met risico's wordt geconfronteerd die na je vijftigste belangrijk worden, dan gaat dat misschien je leven teveel bepalen. Als je in je achterhoofd een bedreiging hebt, vooral als er geen oplossing of therapie voorhanden is, beïnvloedt dat misschien op jonge leeftijd je spontaneïteit en creativiteit. Mensen van mijn leeftijd en ouder zijn toch beperkter, vooral in spontaneïteit, want ze staan een beetje dichter bij de dood. Ik geloof dat het een groot maatschappelijk probleem wordt als de predictieve geneeskunde zo uitpakt. Dan moeten we het niet doen.'