Farmacologie; De chemie van het geheugen

D. DE WIED (1925) was hoogleraar farmacologie aan de Rijksuniversiteit Utrecht en directeur van het Rudolf Magnus Instituut voor hersenonderzoek. Hij was president van de Akademie van Wetenschappen

De Wied en zijn groep op het Rudolf Magnus Instituut begonnen in de jaren zestig met de bestudering van het leervermogen van ratten die neuropeptiden kregen toegediend. De belangrijkste experimenten werden gedaan met de neuropeptiden vasopressine, oxytocine, ACTH en enkele endorfinen. Deze peptiden hebben allemaal op een of andere manier met leren te maken. Vasopressine blijkt het geheugen langdurig te versterken. Oxytocine wist herinneringen uit. ACTH versnelt leerprocessen. De neuropeptiden hebben een meervoudige functie, want buiten de hersenen, elders in het lichaam, zijn ze als hormoon actief. Vasopressine is belangrijk bij de waterhuishouding en remt de vochtuitscheiding door de nieren. Mensen die een tekort hebben aan dat hormoon scheiden per dag liters water uit. In hoge doses werkt va bloedvatvernauwend en dus bloeddrukverhogend. ACTH is een hypofysehormoon dat de produktie van bijnierschorshormonen stimuleert die belangrijk zijn bij stress. Oxytocine is betrokken bij de baring en het zogen. Endorfinen zijn peptiden die werken als morfine.

De Wied vond dat bepaalde brokstukken van die hormonen een werking op de hersenen bezaten, terwijl de functies als hormoon elders in het lichaam verloren waren gegaan. Dit staat bekend als het neuropeptidenconcept. Samen met Organon werd gezocht naar fragmenten van hormonen die een neuropeptide werking bezitten. De invloed van ACTH op de hersenen bleek bijvoorbeeld in een keten van 6 van de 39 aminozuren te zijn gelokaliseerd. Een gemodificeerd brokstuk van ACTH met codenaam Org-2766, werd in de jaren zeventig bekend als de leerpil. Gezonde proefpersonen die Org-2766 slikten waren attenter, gemotiveerder en geconcentreerder bij het uitvoeren van psychologische tests. Later werd gevonden dat demente bejaarden vriendelijker en makkelijker in de omgang werden.

De Wied: "Maar het effect was niet erg groot. De gezonde proefpersonen merkten het effect zelf niet. Het rolde er alleen uit via de gebruikte psychologische tests. Dat is niet voldoende om iets als geneesmiddel te kunnen verkopen. Dan moeten arts en patient zelf het effect onderkennen. Bij 25% van de demente bejaarden in het onderzoek werd wel een voor iedereen merkbare verbetering waargenomen.'

Org-2766 wordt nu door de prof.dr. W.H. Gispen, de opvolger van De Wied in Utrecht, onderzocht als middel tegen zenuwschade bij suikerzieken of bij kankerpatienten die met agressieve chemotherapeutica worden behandeld. Org-2766 beschermt de zenuwen tegen schade door invloed op de plasticiteit van de zenuwvezels. De Wied: "Toen dat bekend werd kwam er veel bij elkaar: leren, regeneratie en ontwikkeling van het zenuwstelsel vallen onder een noemer.'

"Een handicap bij de voortgang van het onderzoek is dat voor verschillende neuropeptiden, waar wij veel mee werken, zoals ACTH , nog geen receptoren zijn gevonden. Receptoren zijn eiwitten in de celwand waar geneesmiddelen, hormonen en neuropeptiden aan binden. In het algemeen noemen we die bindende moleculen agonisten. Als zo'n ago nist aan een receptor op de celwand bindt, wordt er binnen in de cel een moleculair signaal afgegeven waardoor de cel wordt geactiveerd. Iedere agonist heeft meestal een eigen specifieke receptor, maar soms zijn het er meer. "Een tweede basaal probleem is dat er voor de van ACTH afgeleide neuropeptiden nog antagonisten zijn. Dat zijn verbindingen die de werking van de agonisten opheffen. Die antagonisten binden meestal heel sterk aan de receptor, zonder dat dat tot een signaal in de cel leidt. Antagonisten zijn belangrijk om de biologische functie van de agonisten en hun receptoren te bestuderen, want zolang een antagonist aan de receptor is gebonden kunnen de ago nisten er niet meer terecht. Met radio-actief gemerkte antagonisten kunnen receptoren worden opgespoord en gekarakteriseerd. Door het aanbrengen van kleine chemische veranderingen aan antagonist-moleculen heeft men ook verschillen tussen receptoren voor een agonist kunnen vaststellen. Zo zijn er voor dopamine al vijf verschillende receptoren in de hersenen gevonden. Dank zij de antagonisten voor vaso pressine en oxytocine heeft men in de hersenen receptoren voor deze neuropeptiden gevonden. De genen ervoor zijn in Amerika gekloneerd en tot expressie gebracht. Dat verruimt de onderzoeksmogelijkheden enorm. In de hersenen zijn inmiddels acht verschillende vasopressinereceptoren gevonden die enigermate van elkaar verschillen.'

Het zoeken naar receptoren is op het ogenblik niet alleen in het hersenonderzoek belangrijk, maar is ook van groot belang voor al het geneesmiddelenonderzoek. Een molecuul dat op een receptor op de celwand bindt en zo de cel aanzet tot delen, tot het uitscheiden van bepaalde enzymen of tot andere biologische functies is een algemeen en succesvol concept. Waarom heeft dat in het hersenonderzoek nog niet geleid tot praktisch toepasbare stoffen die leer- en geheugenprocessen beinvloeden? De Wied: "Het succes van het neuropeptide-onderzoek is wat gering omdat het moeilijk is om de bloed-hersenbarriere te passeren. Alle geneesmiddelen, of ze nu worden geslikt of gespoten, komen in het bloed terecht. De bloedcirculatie is door membranen _ de hersenvliezen _ gescheiden van de hersenen. Slechts weinig moleculen kunnen die barriere passeren en voor de beweeglijke, soepele neuropeptiden is het helemaal moeilijk. Starre moleculen, zoals veel geneesmiddelen, hebben er veel minder moeite mee. Het is dus een groot probleem om neuropeptiden in voldoende grote hoeveelheden in de hersenen te krijgen, zonder de stoffen direct in de hersenen in te spuiten, wat in de dagelijkse praktijk natuurlijk ondoenlijk is. De oplossing kan zijn om starre verbindingen te maken van neuropeptiden die wellicht de bloed-hersenbarriere beter passeren. Dat vergt veel inspanning van de geneesmiddelenontwerper en bovendien veel geld.'

Het netwerkmodel waarin lange termijn potentiatie ( LTP ) plaatsvindt en het neuropeptidenconcept worden op het ogenblik aarzelend met elkaar in contact gebracht. "We weten dat vasopressine iets te maken heeft met het in stand houden van LTP . Dat hebben we gevonden in het lateraal septum, een gebiedje naast de hippocampus _ beide behoren ze tot het limbisch systeem _ waar in ratten vasopressine de prikkeloverdracht door glutamaat langdurig versterkt. Een andere aanwijzing is dat ratten van een stam die door een genetisch defect zelf geen vasopressine produceren niet alleen een soort leerstoornis hebben, maar ook de LTP niet in stand kunnen houden. Neuropeptiden hebben ook invloed op de concentratie en attentie. Deze eigenschappen hangen af van de mate van de activiteit van de zogenaamde reticulaire formatie, een netwerk van korte neuronen dat vanuit het bovenste deel van het ruggemerg uitwaaiert over de hersenen. Het bepaalt de prikkelbaarheid _ noem het de waakzaamheid _ van het limbisch systeem en de hersenschors. De reticulaire formatie integreert alle informatie uit de buitenwereld en de binnenwereld. Elektrofysiologisch is aangetoond dat neuropeptiden afgeleid van vasopressine en ACTH de prikkelbaarheid van de reticulaire formatie doen toenemen, terwijl neuropeptiden die leer- en geheugenprocessen remmen, zoals oxytocine, deze vermindert. Wij denken dat het effect van neuropeptiden begint met de verandering van de gevoeligheid van de reticulaire formatie en daarmee de prikkelbaarheid van het organisme. Over de opslag in het lange-termijngeheugen weten we nog niet zoveel. Er liggen interessante vragen op een antwoord te wachten. Hoe komt het bijvoorbeeld dat oudere herinneringen beter worden bewaard dan nieuwe? Dementerende mensen weten immers vaak nog veel van vroeger, maar niets meer uit hun recente verleden. De informatie uit de hippocampus wordt overgebracht naar de hersenschors, maar hoe het daar wordt bewaard weten we niet.'

Vraagt u zich niet af welke precieze invloed de neuropeptiden op het ontstaan van neuronennetwerken hebben?

"Het is mijn belangrijkste onderzoeksvraag. Mijn idee is dat ze eigenlijk alleen belangrijk zijn als een nieuw netwerk tot stand wordt gebracht, dus als een herinnering wordt vastgelegd en teruggeroepen. Is het netwerk er eenmaal, dan kunnen de neurotransmitters het alleen wel af. Neuropeptiden zijn dus alleen nodig als het er echt op aan komt. Een proefdier in zijn leefkooi reageert bijvoorbeeld niet erg op neuropeptiden. Je moet ze een vraag stellen _ ze iets laten doen. Pas bij stress, moeilijke opdrachten en schadelijke prikkels, hebben neuropeptiden invloed. Leren en geheugenprocessen vereisen heel wat activiteit van het zenuwstelsel. Men ziet veranderingen in de hersencirculatie bij uitvoering van geheugentaken. Ik vraag mij af of mensen die makkelijk leren misschien maar weinig neuropeptiden nodig hebben. Bij dieren kun je tegenwoordig de afgifte van neuropeptiden in de hersenen meten. Je kunt in de hersenen semi-permeabele buisjes inbrengen waarin alles vloeit wat door de hersencellen wordt afgescheiden. Ik weet niet of zeer lage concentraties neuropeptiden al meetbaar zijn, maar het kan zijn dat er iets meetbaar is als je het dier voor een moeilijke opgave stelt. Ook onder dieren zijn goede en slechte leerders, misschien dat de verschillen correleren met de hoeveelheden neuropeptiden die we meten.'

Denkt u dat neuropeptiden ooit als geneesmiddel zullen worden toegepast?

"Zeker, ik denk dan aan kinderen met leerstoornissen en aan bejaarden bij wie de hersenfuncties verminderen. Voor kinderen is het heel tragisch als ze te grote achterstand oplopen. Ook denk ik aan demente mensen omdat die buiten de maatschappij komen te staan. Het zou goed zijn als we dat konden voorkomen.' Denkt u dat het gebruik van neuropeptiden door gezonde mensen die hun hersenwerking kunstmatig willen verbeteren een hoge vlucht zal nemen?

"Ik weet niet hoe nuttig het is het gebruik van neuropeptiden te bevorderen door mensen die een beetje beter willen leren, ofschoon ons brein het enige instrument is dat ons als mensen in de wereld handhaaft en er in het dagelijks leven hoge eisen aan worden gesteld. Er schijnt een zwart circuit van gebruikers van neuropeptiden te zijn. Niet alle neuropeptiden zijn echter onschadelijk. Vasopressine, dat wordt gesnoven, heeft ook acute bloeddrukverhoging tot gevolg.'

De vragen die u zich stelt zijn allemaal op afzienbare termijn beantwoordbaar. Wilt u uiteindelijk niet kunnen weten wat er in iedere afzonderlijke synaps gebeurt?

"Ik weet niet of ik daar meer inzicht door krijg. Het is misschien belangrijker om een netwerk te kunnen bestuderen waarin informatie wordt vastgehouden en weer wordt uitgewist. Wat dan staat voor een herinnering krijgen en er een verliezen. Vergeten zou in het netwerkmodel kunnen betekenen dat de informatie slechts sporadisch wordt teruggeroepen. Concurrerende informatie legt misschien beslag op neuronen van het netwerk van een niet veel gebruikt netwerk dat oudere informatie bevat. Zo zou nieuwe informatie oude kunnen wissen. Als we zulke systemen doorgronden neem ik aan dat wat in de individuele synaps gebeurt in de meeste gevallen wel hetzelfde zal zijn.'

U zou niet willen weten in welk circuitje een particuliere herinnering zetelt?

"Daar moet nog zo verschrikkelijk veel voorwerk voor worden gedaan. Daar denk ik nu nog niet over na. Ik heb me in het onderzoek altijd beperkt tot het grondig bestuderen van de vragen die op dat moment voor de hand lagen _ tot kleine stukjes van het probleem dus. Dat vonden mijn promovendi wel eens lastig, maar later zagen ze het nut van die reductionistische aanpak in. En nu vraagt u me zeker waarom ik de holistische visie op de hersenen dan niet op zondagochtend overdenk, als ik de hond in het bos uit laat. Nou, dan zijn er meer problems aan de orde. U moet niet vergeten dat ik de periode heb meegemaakt waarin men dacht dat ratten een doolhof beter konden lopen als ze hersenextract van soortgenoten ingespoten hadden gekregen die het doolhof al kenden. Men vindt ook bij het hersenonderzoek nog al eens Met de vraag naar het geintegreerde beeld zijn we trouwens weer op ons uitgangspunt belandt. Elke discipline die zich op een of andere wijze met hersenonderzoek bezighoudt heeft een eigen beeld over de werking ervan. Misschien dat we in de toekomst ooit de kunst zullen verstaan om al die informatie in een beeld samen te brengen.'