Exobiologie; In den beginnen was er RNA

ALAN W. SCHWARTZ (1935) is hoogleraar exobiologie aan de Katholieke Universiteit Nijmegen

"Het onderzoek naar het ontstaan van het leven op aarde heeft het afgelopen decennium een nieuwe wending genomen met de ontdekking van katalytisch RNA. Dat RNA-moleculen behalve als genetische informatiedragers ook als een soort primitieve enzymen hebben kunnen fungeren, komt als een welkome verrassing. Die ontdekking suggereert een uitweg uit het netelige dilemma hoe de innige samenwerking tussen nucleïnezuren en eiwitten in het leven tot stand is gekomen.

"Toch is de stemming in mijn vakgebied aanmerkelijk minder optimistisch dan twintig, dertig jaar geleden. Dat komt vooral doordat we nu veel gedetailleerdere en kritischer vragen stellen, die door onze experimenten niet naar tevredenheid worden beantwoord. Het grote probleem waar we op elk niveau telkens tegenaan lopen, of het nu gaat om de vorming van uitgangsstoffen of om die van de eerste RNA-moleculen, is dat van selectie. Je kunt voor vrijwel elke verbinding die je voor het leven nodig hebt wel een min of meer plausibele prebiotische synthese bedenken, maar daarbij ontstaat altijd ook een mengsel van een groot aantal verschillende bijprodukten. En die strooien bij de daarop volgende reacties onherroepelijk roet in het eten.

"Neem de synthese van ribose, de suikercomponent in de ruggegraat van RNA. Er is van oudsher een reactie bekend die heel goed onder prebiotische condities kan zijn verlopen, de zogeheten formosereactie. Het probleem is dat die formosereactie te goed werkt. Je krijgt niet alleen ribose, maar een mengsel van allerlei soorten suikers die in chemisch opzicht als twee druppels water op elkaar lijken. Bovendien krijg je zowel links- als rechtsdraaiende suikers, terwijl je alleen rechtsdraaiende ribose moet hebben.

"Hoe selecteer je uit die mix je ribose voor de volgende stap bij het maken van RNA? Hoe voorkom je dat de verkeerde suikers worden ingebouwd, die leiden tot een dysfunctioneel produkt? De levende cel lost dat probleem op met specifieke enzymen die alleen rechtsdraaiende ribose herkennen. Maar in een prebiotische synthese heb je geen katalysatoren en krijg je een slecht gedefinieerde troep.'

"Het optimisme van de jaren vijftig en zestig was ingegeven door de veelbelovende resultaten van Stanley Miller in 1953. Niemand had daarvoor verwacht dat je door een eenvoudig vonkexperiment met een mengsel van reducerende gassen de bekende aminozuren kon krijgen. Maar als je die proeven achteraf kritisch naloopt, stel je toch vast dat we dat te oppervlakkig hebben bekeken. Het leek er aanvankelijk op dat er alleen maar biologisch belangrijke aminozuren werden gevormd en niet alle mogelijke verschillende soorten. Dat blijkt achteraf helemaal niet waar - er worden wel degelijk ook veel andere, niet-biologische aminozuren gevormd.

"Daarnaast zijn onze ideeën over de samenstelling van de primitieve aardatmosfeer sinds de proef van Miller ingrijpend gewijzigd. Veertig jaar geleden dacht men nog dat de vroege aardatmosfeer een kosmische samenstelling had. Miller werkte daarom met een sterk reducerend gasmengsel, voornamelijk bestaand uit methaan en ammoniak. Daaruit kun je, als je een geschikte energiebron hebt, gemakkelijk organische verbindingen maken.

"Tegenwoordig weten we dat die gedachte niet juist was. De aarde is zonder dampkring begonnen en heeft zelf een atmosfeer gemaakt door ontgassing. Die atmosfeer was veel minder reducerend, bijna redox-neutraal zelfs. In plaats van methaan en ammoniak waren koolzuur en stikstof de belangrijkste koolstof- en stikstofbron. Dat is geen omgeving waarin makkelijk organische synthese plaatsvindt, al is het goed mogelijk dat er nog een spoortje methaan in aanwezig was afkomstig uit de aardmantel. Eén procent methaan in een koolzuur-stikstof atmosfeer blijkt al genoeg voor de vorming van blauwzuur (HCN) en formaldehyde, twee centrale uitgangsstoffen voor belangrijke prebiotische syntheses.'

"Er is de laatste jaren ook nog al wat veranderd in onze kijk op de vroege geschiedenis van de aarde. Het lijkt nu wel zeker dat de aarde in het eerste half miljard jaar van zijn bestaan hevig bekogeld is door rondvliegende brokstukken. Het zonnestelsel was nog niet volledig geordend en er bleef na de samenklontering van de planeten allerlei los puin over.

"Die brokstukken kunnen een belangrijke bron zijn geweest van organische verbindingen. We weten dat er in kometen en asteroïden veel organische verbindingen voorkomen, inclusief biologisch relevante zoals aminozuren en nucleïnezuren of hun voorlopers. Niettemin is het onwaarschijnlijk dat die verbindingen in de eerste half miljard jaar na het ontstaan van de aarde konden overleven. Bij de inslagen van die kosmische objecten kwam namelijk erg veel energie vrij, waardoor het oppervlak van de aarde lange tijd compleet gesmolten moet zijn geweest.

"Volgens sommige berekeningen was de inslagfrequentie zo hoog, dat er tot 3,9 à 4,0 miljard jaar geleden geen organische chemie op aarde mogelijk was. Dat betekent dat het leven ergens in de 400 miljoen jaar daarna is ontstaan, want de oudste microfossielen dateren al van ongeveer 3,5 miljard jaar geleden.

"Hoe het ook zij, de benodigde uitgangsstoffen moeten een keer zijn ontstaan. Maar hoe ingewikkelder de moleculen, hoe moeilijker je hun synthese kunt voorstellen. Neem bijvoorbeeld RNA: een ingewikkeld molecuul dat bestaat uit een heel specifieke ruggegraat van ribose en fosfaat met daaraan op een speciale manier op zichzelf ook weer heel specifieke basen gekoppeld. De vraag is niet alleen: hoe krijg je de juiste componenten, maar ook, hoe koppel je ze ooit op de juiste manier aan elkaar? We hebben geen mechanismen die dat kunnen verklaren.

"Als je dan eenmaal op de een of andere manier toch RNA hebt gekregen, zit je weer met het fundamentele probleem hoe dat zich zonder enzymen heeft kunnen vermenigvuldigen. Manfred Eigen heeft in de jaren zeventig zijn bekende proeven gedaan waarbij hij RNA-strengen zichzelf vele generaties achter elkaar liet kopiëren. Hij vond dat de volgorde van het RNA in de loop van de tijd in een bepaalde richting evolueerde. Dat was een prachtig resultaat, maar hij maakte wel gebruik van een viraal enzym.

"Sinds men weet dat RNA in staat is om reacties met zichzelf te katalyseren, probeert men dit soort proeven nu ook zonder enzymen te doen. Jammer genoeg is dat tot nu toe niet gelukt. Maar omdat die pogingen eigenlijk nog maar net zijn begonnen, is het natuurlijk heel wel mogelijk dat het in de komende decennia wel een keer lukt. In dat geval zijn we een belangrijke stap verder, want dan begrijpen we ten minste hoe een soort primitieve RNA-wereld heeft kunnen bestaan en zich heeft kunnen evolueren.

"Het idee van zo'n RNA-wereld wordt nu heel algemeen aangehangen. Het is al heel lang geleden, in de jaren zestig, bedacht door Francis Crick. Een voorstadium in de vorm van een RNA-wereld is plausibel omdat de ingewikkelde samenwerking en onderlinge afhankelijkheid van DNA, RNA en eiwitten onmogelijk in één klap in de eerste cel kan zijn ontstaan. Het is veel waarschijnlijker dat er een simpeler voorfase aan vooraf ging. Gezien zijn katalytisch vermogen en zijn centrale rol in het tegenwoordige leven is RNA daarvoor de ideale kandidaat.

"Helaas beschikken we nog niet over aannemelijke syntheseroutes waarlangs dat RNA kan zijn ontstaan. En nog minder begrijpen we hoe het in een later stadium is gaan samenwerken met aminozuren en eiwitten. De enige manier waarop je dit soort problemen zinvol kunt benaderen is, denk ik, met een soort "moleculaire paleontologie': gerichte experimenten doen met katalytisch RNA om te kijken welke interacties het kan vertonen met andere klassen van biologische moleculen.'

"Zoals u merkt, zijn we nog bijzonder ver verwijderd van een aannemelijk scenario voor het ontstaan van het leven op aarde. Cruciale stappen ontbreken en het probleem van selectie speelt ons op alle niveaus parten.

"Het onderzoek naar het ontstaan van het leven is een merkwaardige eend in de bijt van de natuurwetenschap. Het is een historisch vakgebied, maar dan zonder concrete geschiedbronnen. Het enige wat je kunt doen is terug extrapoleren vanuit de huidige biochemie, en synthesewegen bedenken voor de belangrijke bio-organische verbindingen onder min of meer plausibele prebiotische omstandigheden.

"Daarbij valt uiteraard nooit iets te bewijzen. De omstandigheden op de primitieve aarde moet je op goed gezag aannemen van de geochemici, en de syntheses die je in het laboratorium uitvoert zijn niet meer dan hypothetische reconstructies. Toch is het geen zinloze exercitie, want je wilt graag op zijn minst één route kennen waarlangs het leven op aarde ontstaan kan zijn.

"Niet iedereen is het daarmee eens, en sommigen vinden dit soort research zelfs luxe-onderzoek. Als daarmee wordt bedoeld dat het niet direct maatschappelijk relevant is, kan ik dat niet ontkennen. Maar je doet onderzoek niet alleen omdat het nuttig is, maar ook omdat het leuk is en je je nieuwsgierigheid wilt bevredigen. Het is goed dat er in de wereld in elk geval een klein groepje mensen aan deze vraagstukken werkt. Op het moment zijn het er wereldwijd niet meer dan een stuk of twintig.

"Met enige dichterlijke overdrijving zou je kunnen zeggen dat de ultieme doelsteling van het vakgebied is om kunstmatig een levende cel, een bacterie bijvoorbeeld, te maken. Door het leven zelf na te maken, toon je pas echt aan dat je het goed hebt begrepen.

"Het probleem daarbij is dat je daarbij miljoenen of honderden miljoenen jaren chemische evolutie in de reageerbuis zult moeten samenpersen. Dat kan alleen maar als we die evolutie met behulp van onze kennis van de huidige biologie in de juiste richting sturen. Ik denk dat die doelstelling op de lange termijn haalbaar is. Over een termijn wil ik mijn nek niet uitsteken. Maar als het idee van een RNA-wereld juist is, moeten we die toch binnen een jaar of twintig kunnen reconstrueren. En als dat lukt, dan denk ik dat het in 100 jaar of minder mogelijk zal zijn om te komen tot een compleet, aannemelijk scenario voor het ontstaan van het leven.'