Doek voor Glifanan

Morgen valt in Rijswijk waarschijnlijk eindelijk het doek voor de pijnstiller glafenine.

Op een hoorzitting van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CPMP) krijgen de betrokken fabrikanten nog eenmaal de gelegenheid zich te verdedigen tegen de vernietigende conclusies van een Nederlands onderzoek naar een ernstige bijwerking van glafenine. De belangrijkste verdediger is de Franse farmaceutische fabrikant Roussel-Uclaf die glafenine heeft ontwikkeld en er onder de merknaam Glifanan een wereldwijde seller van maakte. De hoorzitting was nodig nadat het Europese college voor registratie van geneesmiddelen (CPMP, Committee on Proprietary Medicinal Products) vorige week dinsdag de lidstaten adviseerde glafenine van de markt te halen.

Glifanan kwam in 1965 op de Franse markt. In 1967 volgde de marktintroductie in Nederland. Negen jaar later kwamen in Nederland de eerste meldingen van bijwerkingen binnen. Veelal waren het allergische reacties die na een eerste lichte, niet of nauwelijks opgemerkte reactie, met wat jeuk en rode huid, zeer ernstig kunnen zijn en tot een anafylactische shock kunnen leiden. Zo'n anafylaxie kan levensbedreigend zijn en kenmerkt zich door ernstige bloeddrukdaling, astmatische aanvallen, misselijkheid, diarree, jeuk en huiduitslag. Wereldwijd zijn in de loop der jaren 14 doden gemeld door glafenine, niet alleen door anafylaxie maar ook door fatale leverontstekingen.

Roussel verdedigde zich in de jaren zeventig actief, maar de laatste jaren bestond de defensie voornamelijk uit stilzwijgen. Tot voor kort had het bedrijf daarbij de Franse overheid, die minderheidsaandeelhouder is, aan haar zijde. Vorige week vrijdag (17 januari) is in Frankrijk de verkoop van Glifanan echter voorlopig verboden. Het was een onverwachte wending, want enkele dagen eerder (dinsdag 13 januari) had de Franse vertegenwoordiger in het Europese registratiecollege nog tegengestemd toen op grond van het Nederlandse onderzoek de lidstaten werd geadviseerd Glifanan uit de handel te nemen. Frankrijk en Portugal vormden toen de minderheid die zich verzette. De Franse vertegenwoordiger vond het onderzoek van onvoldoende kwaliteit.

Glafenine-doden

De zitting op 13 januari was de derde waarin het Europese registratiecollege (CPMP) zich over Glifanan boog. Eind 1989 werd de bijsluiter voor Glifanan aangescherpt. Daarmee werd het tot een riskant medicijn verklaard. Glifanan was in Nederland tot 1980 en in België tot 1987 nog zonder recept verkrijgbaar. In februari van het vorig jaar was er nader beraad nodig omdat België het middel vanwege twee vermoedelijke glafenine-doden zonder Europees overleg van de markt had gehaald. De Franse overheid vond dat niet leuk. De CPMP besloot de resultaten van inmiddels gestart Nederlands onderzoek af te wachten.

Dat onderzoek is uitgevoerd door de medici drs. M.M. van der Klauw, arts-onderzoekster aan de Rotterdamse Erasmusuniversiteit, en dr. B.H.Ch. Stricker, waarnemend hoofd van het Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen. Hun conclusie is dat bij gebruik van glafenine de kans op een levensbedreigende allergische reactie (anafylactische shock) ruim honderdmaal hoger is dan bij andere geneesmiddelen. Glafenine prijkt daarmee eenzaam boven aan de risicolijst van geneesmiddelen. Het risico van glafenine is 17 maal groter dan de kans op anafylactische complicaties door penicillines, de middelen die na de beruchte pijnstiller zowel absoluut als gerelateerd aan het verbruik de grootste aantallen anafylactische shocks veroorzaken. Vergeleken met de niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID), waartoe aspirine, paracetamol en andere gespecialiseerder pijn- en infectiebestrijders horen is glafenine 33 maal zo riskant.

Deze cijfers zijn het resultaat van een onderzoek naar alle ziekenhuisopnamen wegens anafylactische shock die in Nederland in 1987 en 1988 plaats vonden. De gegevens daarvoor leverde de Stichting Informatiecentrum voor de Gezondheidszorg (SIG) die van alle ziekenhuizen in Nederland de hoofddiagnose bij ontslag uit het ziekenhuis registreert. Via SIG werden uit de ziekenhuisdossiers alle betreffende geanonimiseerde ontslagbrieven opgevraagd, waarin de behandelende specialist het ziektegeval nog eens beschrijft. Ter controle werd ook een steekproef uit opnamen die wellicht met anafylaxie te maken kunnen hebben (bijv. ernstige huidklachten) onderzocht. In totaal werden 934 ontslagbrieven opgevraagd - de ziekenhuizen stuurden er 811.

Nadat op kopieën van de ontslagbrieven iedere verwijzing naar de oorzaak van de opname onleesbaar was gemaakt, beoordeelde een panel van internisten of er inderdaad sprake was van een anafylactische shock. In de 727 ontslagbrieven met voldoende informatie vond het panel 391 ziektegevallen met "mogelijke of waarschijnlijke anafylaxie'. Van der Klauw: "Het betekent niet dat de overige ontslagbrieven slecht waren. Vergeet niet dat we ook een controlegroep met andere diagnosen hadden, maar sommige brieven waren zo summier dat geen oordeel mogelijk was.'

Van de 391 vastgestelde anafylaxieën werden er 107 door bijwerkingen van geneesmiddelen veroorzaakt. Twintig gevallen (18%) werden aan glafenine toegeschreven. Twee veelgebruikte geneesmiddelen - amoxicilline en diclofenac - kwamen op de tweede en derde plaats met percentages rond de 11 en 7.

Vervolgens werd uitgezocht hoe vaak de geneesmiddelen die een anafylaxie hadden veroorzaakt in de twee onderzoeksjaren waren voorgeschreven. De databank van de afdeling farmaco-epidemiologie van de Rijksuniversiteit Utrecht verschafte die gegevens. In die databank wordt anoniem opgeslagen wat een aantal apotheken in het land aan geneesmiddelen aflevert, waaruit een beeld voor thuisgebruik in het hele land kan worden berekend. De kans op een anafylactische shock is bij glafenine 33 maal zo groot als bij de niet-steroïde anti-ontstekingsmiddelen (NSAID's) die gedeeltelijk als vervanger voor glafenine kunnen dienen. Van der Klauw: "Ongeveer de helft van de glafenine-slachtoffers had nooit eerder last gehad bij gebruik van het middel. Het betekent dus dat de waarschuwing op de bijsluiter - onmiddellijk stoppen als zich een allergie ontwikkelt - veel van de ernstige bijwerkingen niet voorkomt.' Het Europese registratiecollege concludeerde op grond van het onderzoek dat de nadelen van glafenine te groot zijn in vergelijking met de voordelen en adviseerde het middel van de markt te halen.

Stricker: "Dit uitgebreide onderzoek was nodig omdat de melding van bijwerkingen door artsen aan het Bureau Bijwerkingen nooit overtuigend kan aantonen dat een geneesmiddel echt veel meer bijwerkingen heeft dan andere of soortgelijke medicijnen. Er wordt bijvoorbeeld heel veel niet gemeld. Van de 107 geneesmiddelenanafylaxieën die wij vonden was - dat hebben we nagegaan - 6% gemeld bij het Bureau Bijwerkingen. Bedenk wel, het ging hier om levensbedreigende gevallen. De meldingen signaleren dus alleen problemen, ze zijn nooit representatief. Als een middel in het nieuws is stijgt het aantal meldingen meestal sterk. Nieuwe middelen worden veel vaker genoemd dan medicijnen die al lang op de markt zijn en waarvan de problemen bekend zijn. Als een fabrikant niet meewerkt kan dus op grond van gemelde bijwerkingen moeilijk worden besloten het middel van de markt te halen.'

Dodelijke leverontsteking

De onderzoeksopzet van Van der Klauw en Stricker was uniek, maar tegelijkertijd was het toeval dat het probleem zich liet onderzoeken. Van een andere bijwerking van glafenine, de soms dodelijk verlopende leverontsteking, was de frequentie niet te achterhalen. Van der Klauw: "Daarbij verloopt dagen tot weken tussen het slikken van glafenine en de ontstekingsverschijnselen. Maar bij de allergische reactie is het meestal binnen een uur raak. Iemand neemt een pilletje, zwelt vrijwel onmiddellijk helemaal op, krijgt een rode huid en jeuk en moet soms binnen een uur naar het ziekenhuis.'

Stricker: "Dit soort onderzoek, technisch noemen we het case-cohortstudies, is een voorbeeld van modern geneesmiddelenonderzoek, waarbij gebruik wordt gemaakt van complete gegevenssets, zoals de ontslagdiagnosen van alle ziekenhuizen, en van representatieve steekproeven, zoals de gegevens over wat de apotheken uitgeven voor thuisgebruik. Als de glafeninebijwerkingen uitsluitend poliklinisch waren behandeld, of als het geneesmiddelen betrof die vooral in het ziekenhuis worden gegeven, was dit onderzoek praktisch maar vooral financieel gezien onmogelijk geweest. Want polikliniek-behandelingen worden pas sinds kort op kleine schaal geregistreerd en wat ziekenhuisapotheken verstrekken is niet in een voor ons toegankelijke databank ondergebracht.

"Met deze case-cohortstudies kunnen we bijwerkingen in kaart brengen die bij 1 op de 1.000 tot 10.000 patiënten voorkomen. Dat zijn de bijwerkingen die niet worden gevonden tijdens het onderzoek voor een medicijn wordt geregistreerd, waarbij meestal niet meer dan 2.000 patiënten worden behandeld. Toch is het een categorie bijwerkingen die van belang is voor de volksgezondheid want als ze vervelend zijn en als het middel geen levens redt en vervangbaar is, kan de balans tussen nut en bijwerking er net van omslaan. En dat was bij glafenine het geval. Dat werd al jaren vermoed maar kon tot nu toe nooit worden bewezen.'

Betalen

Het onderzoek is gefinancierd door het Nederlandse College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. In Nederland woedt in beperkte kring een discussie over de vraag wie dit soort post marketing surveillance (PMS) moet uitvoeren en betalen. "Bij het Bureau Bijwerkingen kijken we de storm maar even aan. Er zijn veel deelnemers aan de discussie: overheid, een aantal universitaire groepen, farmaceutische industrieën en een paar andere organisaties. De Gezondheidsraad heeft er een rapport over uitgebracht waarin staat dat er een goed systeem voor geneesmiddelen-PMS moet worden opgezet. Staatssecretaris Simons heeft gezegd dat hij een nieuwe organisatie wil opzetten. Over het algemeen hoor je dat de industrie daaraan moet meebetalen. Er zal wel rekening mee moeten worden gehouden dat de industrie dan altijd invloed zal willen hebben op het onderzoeksprotocol. Maar als er voor de volksgezondheid niets verontrustends uitkomt, terwijl er toch een aantal vervelende bijwerkingen in de publiciteit zijn geweest, zal het publiek al snel zeggen: ja kunst, het onderzoek is door de industrie betaald.'