Nog veel problemen bij gentherapie; Ook voorbereiding van experiment met gentherapie bij aids

ROTTERDAM, 16 AUG. Bij de eerste gentherapie op patiënten in Nederland zal een ziekte worden behandeld die zo zeldzaam is dat er op het ogenblik in ons land geen patiënten zijn. Reden om toch met deze aandoening te beginnen is volgens projectleider dr.D. Valerio van het TNO-instituut voor Toegepaste Radiobiologie en Immunologie (ITRI) in Rijswijk het feit dat “de kans op succes van gentherapie op het ogenblik het grootst is bij deze ziekte”. De ontwikkeling van de techniek staat nog voorop. Het eerste Amerikaanse gentherapie-project, waarbij de eerste patiënte vorig najaar is behandeld, is op dezelfde aangeboren afwijking van het afweersysteem gericht, alleen de methode verschilt.

Gentherapie - waarbij een goed functionerend gen wordt toegevoegd aan cellen die een defect gen bevatten - is nog niet zo makkelijk als het lijkt, ondanks het feit dat het mogelijk is om met een redelijke kans op succes nieuwe genen te introduceren in het erfelijk materiaal van veel soorten levende cellen. De gebrekkige kennis over genregulatie is het belangrijkste probleem voor de onderzoekers.

In principe is gentherapie niets anders dan het introduceren van een gen in het al aanwezige erfelijke materiaal, het DNA op de chromosomen in de celkern. Dat gen moet vervolgens tot expressie komen waarbij een eiwit ontstaat dat een genezend effect heeft. Bij de eerste gentherapieën zullen eiwitten worden geïntroduceerd die bij de mens van nature voorkomen maar die de patiënt mist door een aangeboren afwijking of een degeneratieve ziekte. Voor belangrijke erfelijke ziekten, zoals hemofilie, sikkelcelanemie, spierziekten, de ziekte van Huntington en cystische fibrose, waarbij patiënten met een defect gen met de dood of een handicap worden bedreigd, zal het door vele onopgeloste problemen nog jaren duren voor gentherapie beschikbaar is.

Internationaal is men het er over eens dat de kiemcellen van mensen (voorlopig) niet moet worden veranderd. Dat zou er toe leiden dat ook alle nakomelingen van de behandelde patiënt het geïntroduceerde gen krijgen. Er zijn zowel ethische (ingrijpen op de mens als soort) als medische redenen (onbekendheid met de effecten) voor deze terughoudendheid.

Bij de ziekte ADA-SCID (adenosine deaminase-severe combined immune deficiency), die nu als eerste met gentherapie wordt aangepakt, werkt bij de meest jonge patiëntjes het afweersysteem tegen infecties niet doordat het defecte ADA-gen de aanmaak van T-lymfocyten verhindert. T-lymfocyten zijn witte bloedcellen die een cruciale rol spelen in de afweer. De witte bloedcellen worden gemaakt in het beenmerg uit de zogenoemde stamcellen.

Het eerste voordeel van ADA-SCID is dat met bloedcellen kan worden gewerkt. Die kunnen makkelijk, met een beenmergpunctie, uit het lichaam worden gehaald, in het laboratorium worden behandeld en in de patiënt teruggeplaatst. Bij spier-, lever-, long-, darm- of pancreascellen die allemaal vastzitten in organen is dat veel moeilijker.

Valerio beschouwt het experiment met ADA-SCID als de eerste stap op weg naar een ruimere toepassing van gentherapie. In het Rijswijkse gentherapie-laboratorium van TNO-ITRI worden experimenten voorbereid met gentherapie bij minder zeldzame aandoeningen: de ziekte van Parkinson, cystische fibrose (taaislijmziekte) en aids.

Voor de ziekte van Parkinson wil het ITRI huidcellen van patiënten voorzien van het gen dat de aanmaak verzorgt van dopamine, een verbinding die het transport van signalen tussen zenuwcellen verzorgt. Parkinson-patiënten hebben te weinig dopamine in bepaalde hersengebieden omdat de producerende cellen niet meer werken. Huidcellen met het nieuwe gen zouden op de juiste plaats in de hersenen van de patiënt moeten worden geïmplanteerd.

In de eerste experimenten wordt een van de grootste problemen van gentherapie omzeilt: de genregulatie. In elke celkern liggen op de chromosomen alle genen waar de mens over beschikt. De genregulatie, waarbij stukken DNA buiten het gen zijn betrokken, zorgt ervoor dat niet elk gen in elke lichaamscel wordt afgelezen. Het suikertransporterende eiwit insuline wordt bijvoorbeeld alleen gemaakt in speciale cellen in gebieden van de alvleesklier en uitsluitend na suikerconsumptie. Het is ongezond als er voortdurend een beetje insuline door de alvleesklier wordt gemaakt.

Bij gentherapie zou men er op den duur zeker van moeten zijn dat een ingebracht corrigerend gen alleen wordt afgelezen als het nodig is. Bij ADA-SCID is niet het geval, maar ook niet geen probleem omdat het ADA-gen in vrijwel alle lichaamscellen tot expressie komt en de concentratie van het eiwit er kennelijk niet zoveel toe doet.

Behalve het regulatieprobleem is er nog een andere factor die de veiligheid van de patiënt bedreigt. Patiënten met een erfelijke ziekte gaan na gentherapie een eiwit maken dat ze vaak nog nooit hebben geproduceerd. Hun afweersysteem kent dat eiwit niet en het is mogelijk dat het levensreddende eiwit als vreemd wordt beschouwd en door het afweersysteem wordt uitgeschakeld.