Nieuwe wegen in de strijd tegen het AIDS-virus

De bestrijding van AIDS is nu gericht op de wijze waarop het virus zich binnen het lichaam gedraagt. Er zijn verscheidene zwakke plekken die door moleculair-biologen worden aangegrepen.

Het heeft volgens professor Robert C. Gallo van National Cancer Institute In het Amerikaanse Bethesda, die tot voor kort werd gezien als mede-ontdekker van het AIDS-virus (HIV), weinig zin om voortdurend in somberheid terug te blikken op het afgelopen jaar. De paarsharige glamourboy van het AIDS-onderzoek stak vorige week zijn collega's en vooral zijn subsidienten een hart onder de riem, tijdens de zevende internationale conferentie over AIDS, die in Florence werd gehouden. Het onderzoek gaat met rasse schreden voort. Het virus geeft steeds meer informatie prijs en de dag dat de ziekte kan worden beteugeld door een geneesmiddel of vaccin, komt hoe dan ook naderbij. Zelf zei hij bezig te zijn met een Japans farmaceutisch bedrijf om een veelbelovende stof te ontwikkelen, waarover hij overigens geen enkele mededeling kon doen. Maar voor het overige vatte hij kernachtig en overtuigend de nieuwe ontwikkelingen samen, die optimistisch zouden moeten stemmen. Zijn college William A. Haseltine van de afdeling retrovirologie van het Dana Farber Cancer Institute kenschetste die nieuwe ontwikkeling als een breuk met het type onderzoek dat in de jaren tachtig werd gedaan. AIDS-onderzoek in de jaren tachtig bestond vooral uit pogingen om te doorgronden hoe de levenscyclus van het virus (HIV) er uit ziet. Dat gebeurde door in het laboratorium het gesoleerde virus te bestuderen. In de jaren negentig is voor een andere koers gekozen. Er wordt nu veel meer gekeken naar de manier waarop het virus zich in organismen gedraagt. En dat lijkt veel meer perspectieven te openen voor een effectieve kuur. Dat de wetenschap, begin jaren tachtig in de strijd tegen AIDS met een forse achterstand begon laat zich door de geschiedenis verklaren, meent Haseltine.

RETROVIRUS

Die geschiedenis van de humane retrovirologie wordt gemarkeerd door hoop en verrassingen. Al in 1906 wisten wetenschappers dat retrovirussen - een familie waartoe HIV behoort - in staat waren dieren te infecteren. Pas in de jaren zestig werd beseft dat deze retrovirussen ook verantwoordelijk zijn voor bepaalde vormen van kanker. Toch nam in die tijd de belangstelling voor retrovirologie weer af, zo zeer zelfs dat er op een zeker ogenblik nauwelijks nog geld voor onderzoek beschikbaar was. Die situatie is drastisch veranderd. Toen de medische stand begreep dat een retrovirus de veroorzaker van AIDS was, werden de retrovirologen, die zich tot dan toe moesten behelpen met minimale budgetten, plots in de spotlights gezet. In 1984 - verbazingswekkend snel, want het virus was nog geen jaar tevoren ontdekt door de Franse professor Luc Montagnier - had Simon Wain Hobson van het Parijse Institut Pasteur de volledige volgorde van 9.749 DNA-nucleotiden, de blokjes die de erfelijke informatie van het virus bevatten in kaart gebracht. Toen de gehele moleculaire structuur van HIV goed werd bekeken realiseerde men zich dat dit molecuul veel gecompliceerder in elkaar steekt dan de snel opererende retrovirussen die in de jaren zeventig bij kleine dieren waren gesoleerd en die hun gastheer meestal binnen een jaar doden. Duidelijk werd dat HIV de eigenschap bezat zich veel langer in het menselijk lichaam op te houden, dan de retrovirussen die tot dan bekend waren. Standaardgenen De onderzoekers ontdekten dat HIV naast 'standaard-genen' die bij alle retrovirussen voorkomen, ten minste zeven genen telt die de opdracht hebben 'regulerend op te treden'. Die zogeheten standaard genen coderen voor alle eiwitten waar het virus uit is opgebouwd. Het zijn 'gag' (dat voor de aanmaak van eiwitkern codeert), 'pol' (dat voor het maken van enzymen codeert) en 'env' (coderend voor eiwitten die op de mantel van het virus moeten liggen). De zeven andere, HIV-specifieke regelgenen orkestreren de complexe cyclus van infectie. Ze bepalen bijvoorbeeld de fase van het lange tijd latent aanwezig zijn in de genfecteerde cel, het moment van actief worden en dat van het produceren van nieuw virus. Het virus heeft zich dan al van zijn eigen mantel en eiwitkern ontdaan en bestaat alleen nog maar in het DNA van de genfecteerde cel genesteld. Een van de belangrijkste vondsten van Haseltine is het verschijnsel van 'transactivering'. Dit genetische proces wordt geprikkeld door een speciaal gen, een soort dirigent die andere genen beveelt wel of niet in actie te komen, replicatie te versnellen of juist te vertragen. Alle normale virussen blijken dergelijke dirigenten te hebben.

TAT EN TAR

In 1983 al ontdekten Haseltine en zijn medewerkers het transactiverings-gen, dat een centrale rol speelt in een bijzondere vorm van leukemie, die wordt veroorzaakt door een ander - door Gallo ontdekt - retrovirus: HTLV. Dat gen draagt sindsdien de naam 'tax'. Twee jaar later vonden Haseltine en zijn collega's een dergelijk gen in HIV en noemden het 'tat', kort voor 'transactivator'. Dit is het gen dat opdracht geeft tot snelle replicatie van alle viruseiwitten. Ook nadat het virus zich een lange tijd onopgemerkt heeft schuilgehouden in de gastheercel. De gastheercel is veelal een witte bloedcel (T-lymfocyt), die een essentieel onderdeel vormt van het afweerapparaat. Dit 'tat' codeert voor een eiwit dat invloed heeft op 'tar' (dat staat voor 'trans-acting responsive sequence'). Tar is een nucelotidevolgorde aan het begin van het virale genoom. In het virale RNA ligt 'tar' in een bocht van de streng waardoor de nucleotidevolgorde voor benvloeding bereikbaar is. Niet duidelijk is hoe het eiwit van 'tat' en 'tar' met elkaar communiceren. Wel verdacht is dat 'tar' vlakbij het gen ligt dat codeert voor overschrijving. (Het virus vermenigvuldigt zich door zich eerst via het enzym reverse transcriptase in RNA te laten overschrijven.) Op grond van dit gegeven wordt nu verondersteld dat de interactie tussen 'tat' en 'tar' essentieel is voor de produktie van nieuw HIV. Sinds zijn ontdekking is er onder wetenschappers wereldwijd veel belangstelling voor de eigenschappen van 'tat' en het in zijn opdracht gemaakte tar-benvloedend eiwit. Ondanks veel twijfel en onzekerheid staat echter wel vast, dat het virus zich niet meer kan vermenigvuldigen, wanneer 'tat' wordt belemmerd zijn eiwit aan te laten maken of zelf in zijn geheel uit de DNA-spiraal wordt gelicht. Dat is een belangrijk gegeven, want gerichte actie op dit gen of zijn eiwit zou het virus kunnen beletten voor nageslacht te zorgen. Op het laboratorium van Haseltine worden inmiddels experimentele stoffen beproefd op HIV-genfecteerden. Die verbindingen zouden 'tat' moeten verlammen. Het gaat daarbij om benzodiazepinen, preparaten uit een familie waartoe bijvoorbeeld valium en librium behoren. Ze hebben alleen geen invloed op het centraal zenuwstelsel. De voordelen van deze stoffen zijn volgens Haseltine, dat ze goed door de patient worden verdragen, makkelijk toe te dienen zijn en een hele nieuwe farmacologische benadering van AIDS vormen. Lege envelop Naast deze benadering wordt - uitgaand van dezelfde wetenschap - wereldwijd ook aan 'gen-therapie' gewerkt. De gedachte daarbij is dat mogelijk een gemodificeerd virus ingezet zou kunnen worden bij de behandeling tegen AIDS of een voorstadium daarvan. Met recombinant DNA-techniek is een onschadelijke, 'lege' enveloppe van het virus geproduceerd, die alleen valse, regulerende genen vervoert. Deze genen zijn zo gekozen dat ze het echte virus tegenhouden om het replicatie-proces in gang te zetten. Schapen in wolfskleren, zoals Haseltine ze noemt. De gemodificeerde virusdeeltjes bevatten antivirale genen. Doordat ze dezelfde jas aanhebben als echt HIV komen ze ook precies bij de T-cellen, die ze helpen moeten. Eenmaal binnen nestelt het gemodificeerde virus zich in het DNA van de cel, maar ontpopt zich daar als vijand van het HIV. Het arsenaal van genen dat uitgeschakeld of juist via gentherapie zou moeten worden ingezet in de strijd tegen het virus is echter nog lang niet uitgeput, zo werd vorige week in Florence duidelijk. Naast de ontdekking van de eigenschappen van 'tat' vond de groep van Haseltine in 1986 ook een geheel nieuw gen: 'rev'. Dit gen blijkt een cruciale rol te spelen bij de verandering van 'latent aanwezig zijn' in 'exploderen' en overgaan tot actieve infectie van andere T-cellen. Het oefent daartoe invloed uit op de drie structurele genen gag, pol en env. Het aanpakken van 'rev' zou ook een methode kunnen zijn. HIV zou dan gedwongen zijn een slapend bestaan te blijven leiden in de genfecteerde T-cel, die zelf overigens een beperkte levensduur heeft; met de natuurlijke dood van deze witte bloedcel zou het lichaam zich op die manier van HIV kunnen ontdoen. Daarnaast ontdekten onderzoekers nog vijf 'regelgenen': nef, vif, vpu, vpt en vpr. Vraag blijft of alle eigenschappen van het volledige genoom van het HIV nu inmiddels bekend zijn. Steeds worden nieuwe genen ontdekt die mogelijk op zeker moment een voorname rol spelen in de levenscyclus van het virus.

GEN 'VPU'

Het onderzoek is nu voortdurend gericht op de vraag welke taak deze 'regelgenen' wanneer moeten uitoefenen. Antwoord op die vraag is belangrijk, omdat langzamerhand duidelijk wordt welke van de mogelijke opties het gemakkelijkst is uit te voeren. Dat wil zeggen: op welke manier een bepaald gen kan worden uitgeschakeld zonder dat dit elders in het lichaam onbedoelde, maar desastreuze gevolgen zou hebben. Een andere variant zou het in 1988 ontdekte gen 'vpu' kunnen zijn. In opdracht van 'vpu' blijkt een eiwit te worden aangemaakt dat er voor zorgt dat nieuw geproduceerd virus de genfecteerde cel kan verlaten. Zou dit gen worden aangepakt, dan zou het virus opgesloten zitten in de binnengedrongen cel en geen kans zien naar buiten te komen om andere cellen te infecteren. Als het virus de cel niet kan verlaten is het ook gedoemd met hem oud te worden, uiteindelijk te overlijden en door het lichaam te worden afgevoerd. Het onderzoek zoals dat onder andere bij het Dana Farber Cancer Institute wordt gedaan is niet alleen gericht op genen die een aangrijpingspunt zouden kunnen worden. Erik Langhoff van het research-team maakte vorige week ook de ontdekking bekend van de manier waarop een tot nu toe onverdachte witte bloedcel wordt betrokken bij de HIV-infectie. Het gaat om de dendritische cellen in slijmvlies. Een vrij bijzondere cel, die hooguit een procent van het afweerapparaat uitmaakt. Langhoff heeft echter ontdekt dat die cellen een welhaast magische aantrekkingskracht uitoefenen op het virus. De dendritische cellen bevatten in het begin van de infectie tachtig procent van het virus en gaan dan volgeladen door de bloedbaan op weg naar lymfeklieren om de binnendringers aan te bieden aan T-lymfocyten, die dat bombardement absoluut niet aankunnen. French kissing Door Langhoffs ontdekking is nu duidelijk geworden dat tongzoenen of 'French kissing', zoals de Amerikanen zeggen, wellicht niet zo ongevaarlijk is als tot nu toe werd aangenomen. Critici hebben echter al geroepen dat je wel een liter speeksel moet uitwisselen voor het gevaar op een infectie reeel wordt. Weliswaar is het virus al veel eerder aangetoond in speeksel, maar in zo geringe mate dat infectie door zoenen als hoogst theoretisch werd gezien. Tot nu toe is nooit een goed gedocumenteerd geval gepubliceerd van een overdracht van het virus door zoenen. Wellicht hebben dendritische cellen een eigenschap die het mogelijk maakt zo in te grijpen dat infectie via de slijmvliezen is te voorkomen. Daardoor zou seksueel verkeer een veel moeilijker transmissie vormen dan tot nu. De dendritische cellen komen namelijk ook voor in het slijmvlies van vagina en anus. Hoewel vooral het onderzoek naar de genetische eigenschappen van het virus steeds meer aanknopingspunten opleveren voor het ontwikkelen van een effectief medicijn of een vaccin waarschuwt Haseltine voor al te optimistische bespiegelingen. Hij verwacht niet dat binnen vijftien tot twintig jaar een van beide doelen is bereikt.