Vondst biedt houvast bij bevolkingsonderzoek; Darmkankergen gevonden

Dikke-darmkanker ontstaat waarschijnlijk na een verandering van een gen op chromosoom 5. Het gen is onlangs na een jarenlange speurtocht gevonden en kreeg de afkorting MCC als naam (mutated in colon cancer).

Als het MCC-gen in de celkern van een cel in de wand van de dikke darm is gemuteerd gaat die cel groeien en ontstaat er een darmpoliep. De kans dat een poliep uiteindelijk een kanker wordt is klein; er zijn nog meer genetische veranderingen nodig voor het zover is.

Wellicht is MCC ook het gen dat in families met overervende darmkanker (polyposis coli) in alle lichaamscellen is gemuteerd. MCC staat dus zowel aan de basis van erfelijk bepaalde en van incidenteel ontstane darmkanker - daarmee is voor incidentele en voor familiaal voorkomende darmkanker een gezamenlijke oorsprong gevonden (Science, 15 maart).

Het MCC-gen is waarschijnlijk een tumor-suppresor gen, een gen dat in goede doen een darmcel ervan weerhoudt zich snel te delen. Als het door beschadiging verloren gaat ontstaat wildgroei. Onderzoekers onder leiding van de Amerikaan Bert Vogelstein vonden dat het MCC-gen in 60% van de darmkankercellen helemaal ontbreekt. De basevolgorde van het MCC-gen suggereert dat het genprodukt betrokken is bij de signaaloverdracht in de cel. Vogelstein denkt dat het genprodukt de werking van een eiwit onderdrukt dat groeisignalen doorgeeft.

BETERE DIAGNOSE

Het is niet het eerste dikke-darmgen dat Vogelstein vond, hoogleraar bij het Johns Hopkins Oncology Center in het Amerikaanse Baltimore. Er zijn er nu vijf bekend en Vogelstein heeft een model opgesteld dat aansluit bij de tegenwoordig gangbare theorie over carcinogenese die zegt dat een enkele gebeurtenis onvoldoende is om een normale cel in een kankercel te veranderen. Voor darmkanker heeft Vogelstein een hypothese opgesteld waarin het carcinoom het resultaat is van vier genetische veranderingen en een wijziging in de genregulatie.

Vogelstein onderscheidt in zijn model achtereenvolgens normale cellen, hyperproliferatie (versneld delende normale cellen), adenomen (poliepen met in drie fasen steeds afwijkender cellen), carcinoomcellen en uitgezaaide cellen. Als de eerste fase wordt bereikt is daarmee niet gezegd dat ook de andere volgen. De kans dat een cel in een poliep verandert is klein, de kans dat een cel in een poliep in een tumor overgaat is ook klein.

In het model van Vogelstein komen behalve het MCC-gen nog twee andere tumorsuppressorgenen voor. Een daarvan is het DCC-gen (deleted in colon cancer) dat de overgang naar het derde stadium van poliepgroei zou bewerkstelligen. Het eiwitprodukt van het DCC-gen heeft waarschijnlijk een functie in de onderlinge hechting van cellen.

Vogelstein memoreert dat al in het oude kankeronderzoek voor de jaren vijftig, toen van moleculaire biologie nog geen sprake was, al op grond van trekproeven werd geconcludeerd dat kankercellen veel makkelijker van elkaar loslaten dan gezonde cellen.

De twee andere genen die zouden moeten veranderen voor darmkanker kan ontstaan, zijn het ras-oncogen en het p-53-gen. Oncogenen zijn genen die na een mutatie van karakter veranderen en dan kanker veroorzaken.

Beide genen hebben gemeen dat ze ook bij andere kankers een rol spelen. Van p-53 is bekend dat het vaak gemuteerd is in cellen van borst-, long-, blaas- en leverkankers.

VERGEVORDERD

De nieuwe ontdekkingen op het gebied van de genetische afwijkingen zullen allereerst de diagnosemogelijkheden van dikke-darmkanker (coloncarcinoom) verbeteren. De patient krijgt dan een behandeling op een moment waarop de kanker nog goed kan worden verwijderd, zodat de overlevingskans aanmerkelijk toeneemt.

Meestal geeft een coloncarcinoom pas klachten als het gezwel zo groot is dat de darm er door afgesloten wordt en er een verstopping optreedt. Omdat het coloncarcinoom een heel langzaam groeiende tumor is, komen de eerste verschijnselen (verstopping of juist diarree, bloed in de faeces, pijn, gewichtsverlies, algemene malaise) meestal pas op tussen het zestigste en tachtigste levensjaar. Dan is de tumor echter al in een vergevorderd stadium en vaak uitgezaaid naar lymfeklieren in de omgeving of naar plekken elders in het lichaam.

Operatief verwijderen van het gezwel met een stuk darm en alle omgevende lymfeklieren is dan meestal niet meer afdoende.

De behandeling van het coloncarcinoom is de laatste jaren succesrijker. Dat is vooral te danken aan chemotherapie met levamisol en fluorouracil. Deze chemotherapie wordt gegeven om eventueel achtergebleven kankercellen te bestrijden na de chirurgische verwijdering van het aangetaste weefsel.

Van de patienten die met de combinatie zijn behandeld blijkt na drieeneenhalf jaar 71% nog in leven, 60% is zelfs klachtenvrij (onderzoek van de Amerikaanse Mayo-kliniek, New England Journal of Medicine 1990; 322:352).

Ondanks deze nieuwe behandeling blijft het coloncarcinoom een belangrijke doodsoorzaak. Bij vrouwen is het de op een na meest voorkomende kanker; bij mannen staat darmkanker op de derde plaats.

Bij de vrouw staat borstkanker op de eerste plaats, bij mannen eisen long- en prostaatkanker meer slachtoffers. Er wordt daarom naarstig gezocht naar methoden om colonkanker in een vroeg stadium op te sporen, zodat de behandeling veel meer kans van slagen heeft.

BEVOLKINGSONDERZOEK

Dikke-darmkanker gaat meestal gepaard met ongemerkt (occult) bloedverlies in de dikke darm, die met de faeces verdwijnt. Om coloncarcinomen in een vroeg stadium op te kunnen sporen zou men de bevolking op occult bloedverlies kunnen nazien. Het is daarna betrekkelijk eenvoudig om iedereen met occult bloedverlies met een endoscoop op poliepen te controleren. Als er poliepen (meestal zijn er meerdere) worden gevonden, kunnen deze meteen met een thermische snaar worden weggesneden. Uit histologisch onderzoek blijkt dat in 5% van de weggesneden poliepen ook ernstig abnormale weefselgroei bestaat. In 2% van de gevallen bestaat er zelfs al infiltratie in omringend weefsel.

Het lijkt een zinvolle aanpak, maar het is het niet. Het is duur en er komen veel mensen in het medisch circuit die er, door gebrek aan genezingsmogelijkheden, niet meer uit komen. Maar het grootste probleem is dat het meeste occult bloedverlies niet voortkomt uit poliepen maar uit darmontstekingen, uit beschadigde darmuitstulpingen of uit aambeien.

Ten tweede komt de arts bij endoscopie in de dikke darm veel uitstulpingen tegen die nooit tot een carcinoom zullen uitgroeien, geen enkele behandeling behoeven, maar moeilijk van poliepen zijn te onderscheiden. Bevolkingsonderzoek zou dus op dit moment leiden tot overbehandeling.

Om dit probleem te ondervangen kunnen de genen die als veroorzakers van darmkanker worden aangemerkt van groot belang zijn. Als een mutatie in het MCC-gen, dat de overgang van normale cel naar versneld delende cel veroorzaakt, inderdaad de eerste stap vormt naar het ontstaan van een coloncarcinoom, zouden in het vervolg alleen de mensen waarbij deze genmutatie in poliepen wordt ontdekt, herhalingsonderzoek nodig hebben. Bij mensen met een gemuteerd MCC-gen kan dan periodiek naar mutaties in de andere genen worden gekeken om te kijken in welke fase de ontwikkeling is.

WESTERSE ZIEKTE

Het coloncarcinoom een ziekte die onder de westerse bevolking beduidend vaker voorkomt dan in armere landen. Naast genetische factoren zijn ook de westerse voedingsgewoonten van belang. De World Health Organisation publiceerde onlangs een reeks voedingsadviezen om het risico op colonkanker te verlagen (Bulletin of the WHO 1990; 68:377):

- Eet minder vet (dierlijke en plantaardige vetten maximaal een kwart van de totale voeding).- Eet voldoende vezelrijk voedsel (groenten, fruit, volkoren meel, minstens 25 gram per dag).- Vermijd overgewicht.De kans op dikke-darmkanker wordt hiermee niet nul, maar wel lager.

tekening: .

Darmpoliepen vormen vrijwel zeker altijd het voorstadium van colonkanker. Lang niet alle poliepen ontwikkelen zich echter tot een kanker. Een darmpoliep ontstaat als de cellen van het darmslijmvlies versneld delen. Dan ontstaat een uitstulping (adenoom, kliergezwel) aan de binnenzijde van de darmwand.

Die knobbel- en steelvormige poliepen zijn aanvankelijk een paar millimeter groot en groeien soms uit tot 1 a 2 centimeter grootte met een nog steeds glad oppervlak. Daarna kunnen ze overgaan in ongeorganiseerde structuren met een ruw oppervlak en daaruit kan tenslotte een carcinoom ontstaan. De steeds afwijkender vormen bloeden steeds makkelijker en ze verraden hun aanwezigheid bij een test van de faeces op bloedeiwitten (onderzoek naar occult bloedverlies, verborgen bloedverlies).

Uiteindelijk worden de cellen agressief: ze groeien het omgevende normale weefsel van de omgeving binnen (infiltratie) en verspreiden zich via bloed en lymfe naar elders (metastasen). Meestal wordt de tumor pas in die fase zo groot dat de eerste klachten optreden.

Er is een erfelijke vorm van coloncarcinoom waarbij allereerst in de darm ontelbare poliepen voorkomen (polyposis coli). Er wordt geopperd dat het ontstaan van een poliep de eerste stap is die geleidelijk het normale darmslijmvlies totaal van karakter doet veranderen, zodat er uiteindelijk een coloncarcinoom ontstaat. De theorie daarachter is die van de multi-stage carcinogenese, die zegt dat er verscheidene achtereenvolgende gebeurtenissen nodig zijn om kanker te laten ontstaan.

    • Bart Meijer van Putten
    • Wim Köhler