Nederlandse overheid kan Glifanan niet verbieden

De pijnstiller Glifanan blijkt ernstige bijwerkingen te hebben. In andere landen is het middel niet toegelaten, maar hier wel. Wonderlijk genoeg zijn minister en Tweede Kamer niet bij machte hier iets aan te doen.

De pijnstiller Glifanan is in december 1990 door producent Roussel-UCLAF van de Belgische markt gehaald. Ook drie andere pijnstillers die glafenine bevatten, het werkzame bestanddeel van Glifanan, verdwenen uit de apotheek. Maar in Nederland blijft de omstreden pijnstiller nog steeds op recept verkrijgbaar.

De stroom ernstige waarschuwingen tegen de bijwerkingen van 2-[7-chloro-4-quinolinyl)amino]benzoezuur 2,3-dihydroxypropylester zoals glafenine officieel heet, is na de Belgische actie opnieuw op gang gekomen. De bijwerkingen betreffen nierschade, hevige allergische reacties, anafylactische shock en leverontstekingen.

Maar in Nederland conformeert het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, dat de registratie in Nederland zou kunnen schrappen, zich aan het Europese registratiecollege dat eind 1989 heeft vastgesteld dat glafenine onder striktere voorwaarden op de markt mag blijven.

De vraag is waarom het registratiecollege de definitieve stap nu niet neemt, of waarom de fabrikanten Roussel, Multipharma en Pharbita het middel niet uit de markt nemen. De laatste twee produceren de pijnstiller als zogenaamd generiek produkt, een kopie van een middel waarvan het octrooi verlopen is.

De hoofdinspectie van de Volksgezondheid voor de Geneesmiddelen heeft op 21 januari een brief naar alle artsen, tandartsen en apothekers gestuurd waarin wordt aangeraden om Glifanan alleen voor te schrijven in gevallen waarin geen andere keus van pijnstillers meer mogelijk is.

Vooral tandartsen en sportartsen schijnen de laatste jaren nog Glifanan te hebben voorgeschreven. Omzetcijfers zijn niet openbaar.

Een woordvoerder van Roussel zegt dat de omzet sinds de publiciteit in december rond het van de markt halen in Belgie is ingestort.

Glifanan was populair omdat het de bloedstolling niet verstoort. Tandartsen vinden dat plezierig omdat een bloeding in de mond na het trekken van tand of kies toch al moeilijk te stelpen is. De sportartsen vermoedden minder bloeduitstortingen en hinderlijke zwellingen als ze bij een blessure pijnstilling met Glifanan voorschreven.

Het Geneesmiddelenbulletin van maart behandelt de pijnstillende middelen in de tandheelkunde. Over Glifanan wordt daar geschreven: ''Het gebruik [...] moet vanwege de kans op een aantal ernstige bijwerkingen [...] worden ontraden.'' Het bulletin beschrijft ruim twintig pijnlijke situaties die tot de tandartsstoel leiden, of die daarin ontstaan. Voor iedere situatie wordt een dosering van een pijnbestrijder aangeraden. Zelfs bij hevige pijn is er voor Glifanan geen plaats meer.

Maar de tandartsen lijken nog wat bij de farmacologen van het Geneesmiddelenbulletin achter te blijven. Prof.dr. L. Abraham-Inpijn schreef begin maart in het Nederlandse Tandartsenblad, het tijdschrift van de Nederlandse Maatschappij ter bevordering van Tandheelkunde (NMT), dat er bij lichte tot matige pijn geen plaats meer is voor Glifanan in de tandartspraktijk. Kennelijk sluit ze het gebruik bij hevige pijn niet uit.

Dit standpunt was voor de CDA-kamerleden Janmaat-Abee en Smits aanleiding om kamervragen te stellen aan staatssecretaris Simons (volksgezondheid). Simons moet zeggen of hij de mening van de NMT onderschrijft dat Glifanan uit de handel moet worden genomen. En zo ja, of hij dan ook de nodige stappen zal ondernemen.

ACUUT GEVAAR

Simons staat echter machteloos. Fabrikant Roussel kan het middel terugtrekken en het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen kan de registratie doorhalen. Maar de minister kan niets doen.

Nederland is het enige Europese land waar de politiek niets te zeggen heeft over de toelating van geneesmiddelen. Er is een uitzondering: met een beroep op acute gevaren voor de volksgezondheid kan Simons de verkoop verbieden, maar dat argument is zwak voor een middel dat ruim twintig jaar op de markt is en thans alleen nog door enkele achtergebleven artsen en tandartsen wordt voorgeschreven. De fabrikant zou daar met succes beroep tegen kunnen aantekenen.

Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen houdt na de commotie in Belgie dus vast aan het standpunt van de overkoepelende Europese registratiecommissie CPMP (Committee on Proprietary Medicinal Products). Daarin werd in december 1989 afgesproken dat de distributie van Glifanan strikter moest worden gecontroleerd en dat in een onderzoek de bijwerkingen objectief moesten worden vastgesteld. De tekst van de bijsluiter werd tot afschrikwekkende proporties aangescherpt.

De Belgische registratiecommissie was met deze maatregelen niet tevreden en vroeg de Belgische regering in juni 1990 de pijnstiller te verbieden. In Belgie kan wat in Nederland niet kan.

Volksgezondheidminister Delizee gaf fabrikant Roussel-UCLAF zes maanden de tijd Glifanan terug te trekken. Roussel deed dat, na protesten, een paar dagen voor eind december het ultimatum verstreek.

Volgens Roussel waren er geen nieuwe feiten aangedragen om de terugtrekking te rechtvaardigen.

De bestuursvoorzitter van Roussel zei begin februari in het farmaceutisch tijdschrift SCRIP dat de Franse gezondheidsminister de Belgen later die maand in het Europese registratiecommissie (de CPMP) ter verantwoording zou roepen. De Franse staat heeft een minderheidsbelang in Roussel.

In de Verenigde Staten en Groot Brittannie is Glifanan nooit toegelaten. In een commentaar in het medische tijdschrift The Lancet van 12 januari constateert Andrew Herxheimer, de drijvende kracht achter het Engelse Geneesmiddelenbulletin, met verbazing dat het Nederlandse registratiecollege de Belgen niet navolgde en daarvoor als argument aanvoerde dat het middel niet bijzonder gevaarlijk is en dat er niet met zekerheid dodelijke complicaties aan toe zijn te schrijven.

Herxheimer: ''Omdat veel van die gevallen goed zijn gedocumenteerd, lijkt deze houding ongevoelig en dom. [...] Het moedige intitatief van de Belgische regering toont duidelijk aan dat het ideaal van een Europese organisatie die de consument moet beschremen, nog ver verwijderd is. Deze gebeurtenissen openen voor Franse en Nederlandse patienten die aan ernstige bijwerkingen hebben geleden, de mogelijkheid om schadevergoeding bij hun overheden te eisen. Omdat de Nederlandse registratiecommssie onafhankelijk is van het ministerie zouden die claims tot juridische complicaties kunnen leiden.''

BIJWERKINGEN

De schade die Glifanan heeft aangericht lijkt inderdaad goed gedocumenteerd, maar kan altijd worden ondergraven omdat het dossier volledig is gebaseerd op vrijwillige meldingen bij de overheidsinstanties die bijwerkingen van geneesmiddelen registreren.

In 1967 is het middel door de Franse fabrikant Roussel op de markt gebracht. Negen jaar later werd, gealarmeerd door Franse mededelingen over nierschade waarin vermoed werd dat het om bijwerkingen door overdoses ging, in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde de eerste Nederlandse patient met bijwerkingen door Glifanan beschreven: een niervergiftiging.

In een reactie daarop meldden twee artsen uit Heerlen drie patienten met een anafylactische shock, een door het hele lichaam verbreide allergische reactie die gepaard gaat met bloeddrukdaling, koorts, acute hartzwakte, misselijkheid, vaak diarree en jeuk over het hele lichaam.

Doden In 1979 werden drie doden gemeld waarvan de overlijdensoorzaak waarschijnlijk verband hield met glifanan. Er was bij de overledenen sprake van een nieuwe aandoening: leverontsteking (hepatitis).

Het Bureau Bijwerkingen meldde in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde vijf gevallen van hepatitis na gebruik van glifanan en riep op tot meldingen van soortgelijke gevallen. In 1978 ging bijna 6 procent van alle gemelde geneesmiddelbijwerkingen over Glifanan - in 1979 werd dat iets meer dan 8 procent.

Tussen 1980 en 1984 nam Glifanan in Nederland, Frankrijk en Belgie de eerste plaats in wat het totaal aantal meldingen van bijwerkingen betreft. Ruim de helft van de Nederlandse meldingen over Glifanan betrof shocks. De meldingen zijn de laatste jaren sterk teruggelopen.

Inmiddels staat het aantal vermoede doden door Glifanan wereldwijd op 14 - de helft ervan is, volgens Herxheimer, zeker of waarschijnlijk aan de pijnstiller toe te schrijven. Dat is een fors aantal voor een medicijn dat ooit als huis-, tuin- en keukenpijnstiller, concurrent van acetylsalicylzuur (Asperine), op de markt is gekomen. In Belgie is Glifanan tot 1987 zelfs zonder recept verkrijgbaar geweest. In de ongeveer 60 landen buiten Europa waar Glifanan wordt verkocht is dat meestal ook het geval.

Het gedrag van Roussel die weigert het middel terug te trekken steekt schril af bij de maatregelen die Angelsaksische collega's nemen als er vermoedens van ernstige bijwerkingen rijzen. De Nederlandse internist en beleidsadviseur van WVC op geneesmiddelengebied dr. L. Offerhaus daarover in 1988 in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde: ''Men denkt onwillekeurig terug aan de historie van het niet-steroide anti-inflammatoire (onstekingsremmende middel, vooral tegen reuma gebruikt, red.) zomepirac, dat na drie jaren op de Amerikaanse markt bij een groot aantal patienten anafylactische reacties had opgeroepen, en dat vervolgens door de fabrikant vrijwillig wereldwijd uit de handel werd genomen. Kort daarop trof hetzelfde lot het soortgelijke middel suprofen, nadat enkele tientallen gevallen van onverklaarbare acute lendenpijn met hematurie (bloed in de urine, red.) uit de Verenigde Staten en Engeland waren gemeld. Beide middelen verdwenen verdwenen bijna geruisloos van de Nederlandse markt, zonder dat een enkele Nederlandse patient ten gevolge van het gebruik van deze farmaca was overleden. Men kan zich dus afvragen of in de Verenigde Staten andere normen voor de veiligheid van de patient gelden dan op het Europese vasteland.''

BEWIJSLAST

Waarom schrapt het college de registratie van Glifanan niet? Dr. C. de Visser, hoofd van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen: ''Als wij de registratie willen doorhalen berust de bewijslast bij ons. Wij moeten aantonen dat het niet deugt. Dat bewijs kunnen wij nu nog niet leveren. De meldingen van bijwerkingen zijn niet voldoende omdat daaruit niet rotsvast het verband tussen het middel en de aandoening is vast te stellen. Een tweede punt is dat we in het Europese registratiecollege zo veel mogelijk naar consensus streven.

Er is afgesproken zoveel mogelijk te voorkomen dat een middel door een lidstaat uit de handel zal worden genomen.''

Roussel verkoopt de pijnstiller binnen de EG alleen in Frankrijk, Italie, Spanje, Portugal, Griekenland en Nederland. In Belgie is Glifanan net van de markt; Duitsland verbood het al eerder. In Groot-Brittannie, Denemarken en Ierland is het zelfs nooit in de handel geweest.

De grootste markt voor Glifanan heeft Roussel tegenwoordig waarschijnlijk in de ontwikkelingslanden, vooral in de franssprekende Afrikaanse landen. Het tijdschrift SCRIP meldt dat Glifanan in Frankrijk de meestverkochte pijnstiller is. Er worden per maand 350.000 verpakkingen verkocht. In Belgie waren dat er, tot het van de markt werd genomen maandelijks 40.000. Duitsland stilt zijn pijnen met acetylsalicylzuur en in de Angelsaksiche en Scandinavische landen heerst paracetamol, de pijnstiller waar Nederland zich langzaam maar zeker ook steeds meer toe bekeert ondanks de aanvankelijke vrees voor zelfmoorden door overdoses paracetamol.

De Visser verwacht dat de discussie in de Europese registratiecommissie later dit jaar wordt voortgezet als het onderzoek is afgerond dat door dr. B.H.Ch. Stricker van het Bureau Bijwerkingen in het Rotterdamse Dijkzigtziekenhuis wordt uitgevoerd. De gegevens uit dit onderzoek zijn niet op vrijwillige meldingen gebaseerd, maar moeten een overzicht geven van alle oorzaken van de aandoening anafylactische shock die in een bepaalde periode in Nederland zijn opgetreden. Zolang dat niet gebeurt kan de fabrikant altijd volhouden dat er relatief veel bijwerkingen van Glifanan zijn gemeld omdat dat middel nu eenmaal veel in de publiciteit is geweest. Misschien zijn andere pijnstillers wel net zo schadelijk.

Bekend is dat waarschijnlijk slechts 5 tot 10 procent van het werkelijke aantal bijwerkingen ook bij het Bureau Bijwerkingen wordt gemeld en dat na slechte berichten over een medicijn het aantal klachten sterk stijgt. Glifanan zou daar het slachtoffer van kunnen zijn, terwijl andere pijnstillers geen aandacht krijgen.

Het blijft het laatste, academische verweer van de fabrikant. Want de uitkomst van het onderzoek van Stricker staat al vrijwel vast. In The Lancet van 13 oktober 1990 stond een kort artikeltje met voorlopge resultaten. Deze maand verscheen het uitgebreide verslag in het European Journal of Clinical Pharmacology (vol. 40: 367-371). Stricker heeft met twee mede-auteurs de bijdrage van Glifanan aan alle in 1981 in Nederlandse ziekenhuizen geregistreerde gevallen van anafylactische shock berekend. Van 107 gevallen werden 28 door rontgencontrastvloeistof en 14 door Glifanan veroorzaakt. Nog geen 4% van de gevallen was aan het Bureau Bijwerkingen gemeld. Andere pijnstillers dan Glifanan zijn niet of eenmaal vermeld.

De onderzoekers probeerden ook vast te stellen welk percentage Glifanangebruikers een shock opliep. Daarvoor zijn omzetcijfers nodig, maar omdat die er niet zijn namen ze een omweg. Ze stelden het relatieve risico vast van Glifanan ten opzichte van enkele penicillinen, waar 1 op de 10.000 mensen een anafylactische shock van oploopt. Glifanan geeft, afhankelijk van het soort penicilline, een gemiddeld tienmaal zo groot risico. Een voorzichtige schatting, met het lage cijfer uit het 95%-procentsbetrouwbaarheidsinterval, geeft een risico op shock bij Glifanangebruik van 1 op de 2000 patienten.

Het is niet goed in te zien waarom het nog maanden moet duren voor dit resultaat het definitieve einde voor Glifanan op de Nederlandse markt betekent. De vraag is ook hoe lang de ontwikkelingslanden, waar nauwelijks bijwerkingen worden geregistreerd en waar dit soort dossieronderzoek al helemaal niet plaatsvindt, nog onder deze pijnstiller moeten lijden.

5, 4 miljoen inwoners: 69 procent Georgiers, negen procent Armeniers, zeven procent Russen, vijf procent Azeri, drie procent Osseten, twee procent Abchazen. Hoofdstad: Tbilisi.