Hersenonderzoeker Solomon H. Snyder; 'Het leek ons eenraadsel waarom onze hersenen receptoren moesten hebben voor morfine uit depapaverplant'

Psychofarmaca kunnen nu op maat worden gemaakt en worden daardoor steeds effectiever, aldus de Amerikaanse hersenonderzoeker Solomon H. Snyder. Volgens hem zijn er binnen twintig jaar goede middelen tegen cocaine- en heroineverslaving.'Toen ik vijfentwintig jaar geleden in de neurochemie begon, was het enige dat er zo ongeveer bekend was, dat er positieve en negatieve neurotransmitters bestonden. Tegenwoordig kennen we er niet alleen meer dan vijftig, we weten van een aantal ook heel precies hoe en in welke delen van de hersenen ze werken. En dat inzicht verschaft ons al maar betere mogelijkheden om stoornissen te verhelpen.' Solomon H. Snyder, een tengere, wat bleek uitziende man van 51, praat zachtjes en met licht slissend stemgeluid. Ooit opgeleid tot psychiater, zwaaide hij in de jaren zestig af naar de biochemie. Hij kon zich meer vinden in een biologische benadering van geestesziekten dan in de psycho-analytische. Hij besloot zich te vervoegen tot een van 's werelds beste leermeesters: de Nobelprijswinnaar Julius Axelrod. In diens laboratorium en onder diens bezielende mentorschap leerde hij de moeilijke kunst van het fundamenteel-neurochemisch onderzoek.

En niet zonder succes: in 1973 deed Snyder samen met zijn promovenda Candace Pert een ontdekking die de inleiding zou vormen tot de huidige revolutie in de neurochemie: de identificatie van de opiaatreceptor. Sindsdien steeg zijn ster snel: hij is directeur van het Department of Neuroscience aan Johns Hopkins University School of Medicine, lid van tientallen editorial boards van wetenschappelijke tijdschriften, winnaar van enkele belangrijke prijzen waaronder de Lasker Award, auteur van honderden wetenschappelijke artikelen en adviseur van het jonge farmaceutische bedrijf Nova.

Dit voorjaar maakte Snyder's onderzoeksgroep wereldnieuws met de succesvolle weefselkweek van zenuwcellen uit de hersenen van een baby, een doorbraak met mogelijke implicaties voor toekomstige hersentransplantaties (zie kader).

Neurotransmitters

De snelle ontwikkeling van de neurochemie en de psychofarmacologie is voor een groot deel te danken aan de ontdekking van receptoren voor neurotransmitters. Neurotransmitters zijn specifieke signaalmoleculen die zorgen voor de overdracht van de elektrische zenuwprikkel van de ene zenuwcel naar de andere. De tien tot vijftig miljard zenuwcellen in de menselijke hersenen vormen samen een gigantisch netwerk. Elke zenuwcel bestaat uit een cellichaam met daaraan vast een draadvormige uitloper, het axon. Deze uitloper maakt contact met weer een andere zenuwcel, hetzij direct op het cellichaam, hetzij op een ander soort draadvormige uitloper daarvan, de dendriet. Omdat een zenuwcel vaak wel duizend dendrieten heeft en het axon zich soms honderd- tot duizendvoudig vertakt, is het aantal verschillende contacten duizelingwekkend groot.

Hoe de informatieverwerking in de hersenen verloopt, is niet alleen afhankelijk van de architectuur van het netwerk, maar ook van de manier waarop de cellen contact maken. Zenuwcellen staan met elkaar in verbinding via zogeheten synapsen kleine spleetjes tussen het uiteinde van een axon en de dendriet of het cellichaam van de daarop volgende zenuwcel. Wanneer een zenuwcel 'vuurt', zendt hij een elektrisch signaal, de zenuwprikkel of actiepotentiaal, door het axon naar de synaps, waar het wordt omgezet in een chemisch signaal. Voor dat signaal dragen de neurotransmitters zorg, die in kleine blaasjes in het axon-uiteinde zitten. Wanneer de zenuwprikkel de synaps bereikt, legen de blaasjes zich in de synaptische spleet. Ze steken de spleet over en verhogen of verlagen (al naar gelang het type neurotransmitter) het tempo waarmee de 'postsynaptische' cel aan de overzijde vuurt.

Snyder: ' Je kunt zonder overdrijving zeggen dat de signaaloverdracht in de synaps het sleutelproces is in de informatieverwerking van het brein. Er bestaat immers niet een soort neurotransmitter, maar er zijn er tientallen. De ene neurotransmitter heeft een remmende invloed, de andere juist een stimulerende. En een zenuwcel met een bepaalde neurotransmitter kan andere cellen alleen maar beinvloeden, wanneer die ook voor die neurotransmitter gevoelig zijn. De informatiestroom in de hersenen wordt op deze manier veel fijner geregeld en in banen geleid dan met louter elektrische schakelingen mogelijk zou zijn.' De vraag die iedereen zich twintig jaar geleden stelde, was: hoe geven de neurotransmitters hun signaal door aan de postsynaptische cel en wat bepaalt hun specificiteit? Het lag voor de hand om te denken aan een moleculair 'slot-en-sleutel' herkenningsmechanisme, waarbij de neurotransmitters net als hormonen binden aan speciale receptoren. Maar omdat ze maar in hele kleine concentraties voorkomen, slaagde niemand erin om die receptoren daadwerkelijk aan te tonen.' Dank zij een kleine, maar essentiele technische verbetering lukte het Pert en mij in 1973 uiteindelijk toch om een receptor in de hersenen aan te tonen. Het ging niet om een receptor voor een bekende neurotransmitter, maar om een die gevoelig was voor opiaten zoals morfine en heroine. Zulke drugs komen natuurlijk normaal gesproken niet in het lichaam voor. Het leek een beetje een raadsel waarom onze hersenen zo nodig receptoren moesten hebben voor morfine uit de papaverplant. Maar na een paar jaar ontdekten collega-onderzoekers in Schotland dat het brein zijn eigen opiaatachtige neurotransmitters heeft, de endorfinen. Morfine en heroine oefenen hun pijnstillende en euforische werking uit omdat de opiaatreceptor ze herkent als endorfinen. Dat is een beeld dat je bij andere drugs en psychofarmaca ook steeds terugziet: ze beinvloeden de wisselwerking tussen natuurlijke neurotransmitters en hun receptoren. Bij drugs wordt de normale wisselwerking verstoord en bij medicinale psychofarmaca hoop je dat een verstoorde wisselwerking wordt gecorrigeerd.'

Psychofarmaca

Na de identificatie van de opiaatreceptor volgden al gauw andere receptoren. Ze werden niet alleen in de reageerbuis aangetoond, maar ook op coupes uit verschillende delen van de hersenen. Op die manier kon men vrij nauwkeurig in kaart brengen, waar de belangrijkste neurotransmitters in de hersenen actief zijn. Voor het psychofarmacologisch onderzoek waren de receptoren eveneens van onschatbare waarde: men kon nu op moleculair niveau onderzoeken, op welke wijze drugs en psychofarmaca de neurotransmitters en hun receptoren beinvloeden.

Snyder: ' Hoe meer je weet over de moleculaire interactie tussen neurotransmitter en receptor, hoe beter je in staat bent om de bestaande psychofarmaca te verbeteren en nieuwe te ontwerpen. Bijna alle bestaande typen psychofarmaca zijn in het verleden bij toeval ontdekt. Een voorbeeld is chlorpromazine, het eerste anti-schizofrene medicijn waarvan het effect bekend is sinds 1952.' Tegenwoordig weten we vrij nauwkeurig wat dat medicijn doet: het blokkeert een bepaald type dopamine-receptor. En ook bij andere psychofarmaca is onze kennis dankzij bindingsstudies geweldig toegenomen. Nu we weten op welke receptoren ze aangrijpen, kunnen we veel rationeler dan voorheen psychofarmaca ontwikkelen.' Voor de komst van het 'receptor-tijdperk' was het ontwikkelen van nieuwe psychofarmaca vooral een kwestie van 'brute kracht' chemici in de farmaceutische industrie synthetiseerden op goed geluk duizenden en nog eens duizenden verbindingen, die dan vervolgens werden getest op proefdieren. De kans om op die manier een bruikbaar psychofarmacum op te pikken, was nauwelijks meer dan 1 op de 10.000. Snyder: ' Zulke proefdierstudies vergden veel tijd en materiaal. Hoeveelheden van van 50 tot 100 gram waren niet ongebruikelijk, en het kostte vaak meer dan een maand om zo'n hoeveelheid te synthetiseren. Een proefdiertest zelf duurt al gauw een week. Tegenwoordig kun je voor een receptor-bindingsproef in de reageerbuis volstaan met een tiende milligram en kun je een enkele analist op een dag wel 500 bindingsstudies laten doen.' Een nog belangrijker voordeel is, dat je in de reageerbuis een veel betrouwbaarder beeld krijgt van de effectiviteit van het het geteste psychofarmacum. In een proefdier gebeuren allerlei dingen met de verbinding waar je geen enkel zicht op hebt: afbraak in de lever, opname in de bloedstroom uit maag en darm, binnendringing in de hersenen door de bloed-hersenbarriere. De snelheid waarmee die processen verlopen hangt sterk af van de chemische eigenschappen van de verbinding en bepaalt hoe efficient deze op de juiste plek in de hersenen terechtkomt. Het resultaat van een proefdierexperiment zegt dus eigenlijk niet zo veel over de effectiviteit van de verbinding op het niveau van de receptor.'

Nieuwe ziekten

Ondanks de handigheid van receptorbindingsproeven duurt het erg lang voordat een nieuw psychofarmacum op de markt komt. Snyder: ' Als je een goede kandidaat hebt, moet hij natuurlijk vervolgens toch eerst worden uitgetest op dieren, en daarna in klinische proeven op de mens. Daar gaan vele jaren overheen. Bijna alle psychofarmaca die op dit moment in de psychiatrie worden toegepast, zijn gebaseerd op het handjevol neurotransmitters dat medio jaren zeventig bekend was. Maar er is geen enkele reden om aan te nemen dat de 45 of meer nieuw neurotransmitters die sindsdien zijn ontdekt, niet evengoed uitstekende uitgangspunten zijn voor nieuwe psychofarmaca.' Als die nieuwe psychofarmaca net zo veel invloed hebben op de behandeling van belangrijke geestelijke aandoeningen als de bestaande, dan zal de vooruitgang explosief zijn. Ik verwacht, dat we in de toekomst met behulp van de neurochemie steeds meer geestelijke en emotionele afwijkingen zullen ontdekken die we op dit moment nog helemaal niet als zodanig herkennen. Het aantal algemeen erkende geestelijke ziekten zal daardoor sterk stijgen. Een voorbeeld is misschien extreme, ziekelijke verlegenheid een verlammende schuwheid die het functioneren van een grote groep mensen zwaar beinvloedt. Niemand beschouwt zulk gedrag nu nog als het symptoom van een mentale stoornis, maar zou heel goed kunnen dat het wordt veroorzaakt door een nog onbekende afwijking in een neurotransmitter-receptorsysteem.' Zo kunnen er nog veel meer ziekteverschijnselen bestaan, waarvan geen dokter het bestaan vermoedt. Ze zullen pas worden herkend op het moment dat er een behandeling tegen beschikbaar komt. We hebben dat in het verleden ook al meerdere malen gezien, bijvoorbeeld bij stress en psychische angst. Die begrippen waren aan het begin van eeuw volkomen onbekend, maar met de opkomst van de kalmeringsmiddelen is men ze als serieuze ziektebeelden gaan beschouwen.'

Cocaine en heroine

Behalve een hoge vlucht van psychofarmaca tegen geestesziekten voorziet Snyder ook, dat er op afzienbare termijn verbindingen zullen worden ontworpen die cocaine- en heroineverslaving tegengaan: ' Cocaine verhindert de terug-opname van dopamine in het presynaptische neuron in bepaalde delen van de hersenen. Je kunt de effecten van cocaine nu al blokkeren met de neuroleptische psychofarmaca die we gebruiken tegen schizofrenie. Helaas hebben die vervelende bijwerkingen, maar er moeten selectievere psychofarmaca van af te leiden zijn die het effect van cocaine specifiek tenietdoen.' In het geval van de opiaten beschikken we al over krachtige antagonisten die het effect van opiaten effectief blokkeren. Ze hebben alleen nog erg kort effect. Waar we naar moeten zoeken zijn langwerkende opiaat-antagonisten die je maar een keer per maand hoeft toe te dienen. Een heroineverslaafde kan dan zo veel heroine spuiten als hij maar wil en er toch niets van merken. Dat bespoedigt het afkicken natuurlijk enorm: als de flash uitblijft, raak je de motivatie kwijt om steeds nieuwe heroine te bemachtigen en te gebruiken.' Zo ver zijn we uiteraard nog niet, maar de technologische strategie is recht door zee. Ik verwacht dat we binnen twintig jaar over effectieve behandelingen zullen beschikken tegen cocaine- en heroineverslaving.'

Psychiatrie

Naarmate de mogelijkheden tot ingrijpen talrijker worden, dringt zich ook de vraag op tot hoever men moet gaan met het medicaliseren van steeds 'subtielere' afwijkingen. Volgens Snyder is het niet aan de onderzoeker om daar een grens te trekken: ' Dat is de taak van de samenleving, de geneeskunde en de overheid. Ik onderken het risico dat je uiteindelijk mensen iets voor gaat schrijven die volkomen normaal zijn. Of dat gezonde mensen zichzelf psychofarmaca gaan toedienen, alleen maar om hun geestestoestand te veranderen. Dat laatste is natuurlijk nu al een groot probleem druggebruik.' Niettemin is is Snyder een rotsvaste optimist als het gaat om de toekomstige toepassingen van psychofarmaca in de psychiatrie. De psychotherapie zal daarbij volgens Snyder geleidelijk aan wat van haar terrein moeten prijs geven: ' Ik weet niet hoe het in Nederland is, maar in de Verenigde Staten werd de psychiatrie denennia lang wel erg sterk gedomineerd door de psycho-analyse. Men heeft het in die kring de afgelopen twintig jaar wat moeite gehad met de opkomst van de psychofarmaca, maar dat begint de laatste jaren toch te veranderen. Er bestaan nu eenmaal angsten en depressies waartegen met psycho-analyse niets of weinig valt te beginnen en waarbij je wel met psychofarmaca de symptomen heel goed kan bestrijden. De patient is daarmee niet genezen, maar kan in ieder geval weer functioneren.'

Solomon Snyder schreef twee boeken over psychofarmaca voor een breed publiek: Drugs and the Brain (New York, Freeman 1986), een semi-popualair overzicht.

Brainstorming. The science and politics of opiate research (Cambridge, Mass., Harvard University Press, 1989), een persoonlijk relaas van de ontdekking van de opiaatreceptor.

Begin mei dit jaar maakte de groep van Snyder in het wetenschappelijke weekblad Science een opmerkelijke ontdekking wereldkundig: een van Snyders medewerkers was er als eerste in geslaagd om hersencellen in weefselkweek te brengen.

Dat is zeer verrassend, want zenuwcellen staan er juist om bekend dat ze, in tegenstelling tot andere cellen in het lichaam, na de geboorte niet meer delen. Met andere woorden: iedereen loopt rond met de neuronen die hij of zij al als foetus bezat. Snyder: ' Niemand had dat resultaat verwacht, wij ook niet. We hebben er dan ook niet naar gezocht, maar het volkomen toevallig gevonden, al vier jaar geleden. Een van mijn promovendi was aan het proberen om hersencellen tot deling aan te zetten door ze te infecteren met genetisch gemodificeerde virussen. Hij werkte met cellen uit rattehersenen, totdat hij bij toeval menselijk materiaal in de schoot geworpen kreeg.' Dat menselijke materiaal was afkomstig van een achttien maanden oude baby, die leed aan unilaterale (eenzijdige) megencefalie. Dit is een aandoening waarbij ongedifferentieerde zenuwcellen zich voortdurend ongeremd blijven delen en die leidt tot heftige epileptische aanvallen. In zulke gevallen kiest men meestal voor een operatieve ingreep: bij deze baby werd ongeveer een derde van de rechter hersenschors verwijderd. Binnen enkele minuten werd het verwijderde hersenweefsel in een soort keukenmixer tot individuele cellen uiteengeslagen en deze werden vervolgens in een cocktail van voedingsstoffen, hormonen en het gemodificeerde virus in weefselkweek gebracht.

Snyder: ' Als controle namen we natuurlijk ook een schaaltje zonder virus mee. We verwachtten dat de cellen daarop helemaal niet zouden aanslaan, maar tot onze verbazing bleken er na drie weken twee eilandjes met cellen keurig te blijven groeien.' De cellen bleven zich vermenigvuldigen tot op de dag van vandaag. Vier jaar kostte het Snyder en zijn medewerkers om zich er grondig van te vergewissen dat het wel degelijk normale hersencellen betrof en geen kanker- of anderszins afwijkende cellen. Snyder: ' We wilden er absoluut zeker van zijn dat we keken naar in wezen normale hersencellen. Dat bleek het geval. Ze hebben het uiterlijk van volwassen gedifferentieerde neuronen, ze hebben axonen en dendrieten en maken met elkaar contact.' Het was al eerder bekend dat cellen uit het centraal zenuwstelsel (hersenen en ruggemerg) zich kunnen vermenigvuldigen wanneer ze worden overgebracht naar het perifere zenuwstelsel (sensorische en motorische zenuwbanen). Het leek er dus al op, dat het onvermogen tot groei en deling in de hersenen een kwestie is van het cellulaire milieu en geen intrinsieke eigenschap van de neuronen zelf. Niettemin lukte het tot op heden nooit, om ze in weefselkweek te brengen.

De cellijn van Snyder kan een welkome aanvulling betekenen voor het fundamenteel-medisch onderzoek met continu-weefselcultuur. Tot nu toe hadden onderzoekers slechts de beschikking over cellijnen van ontspoorde (kanker-) zenuwcellen, die belangrijk afwijken van normale neuronen. Daarnaast ziet Snyder toepassingen in het verschiet liggen voor hersentransplantaties, waarvoor al verkennende experimenten met proefdieren in gang zijn.

De belangstelling voor de nieuwe cellijn is zeer groot: honderden onderzoekers ontvingen na aanvraag al een monster.

Afbeeldingen: Links: signaalgeleiding door middel van neurotransmitters, die door de synaptische spleet diffunderen en zich binden aan receptoren in de membraan van de volgende, 'postsynaptische' cel.

Rechts: Drugs en psychofarmaca kunnen op verschillende wijzen in de signaalgeleiding ingrijpen: a. door de synaptische blaasjes lek te maken; b. door neurotransmitters uit de blaasjes in de synaptische spleet te laten barsten; c. door de blaasjes te beletten zich te legen; d. door enzymen te remmen die neurotransmitters synthetiseren; e. door heropname van neurotransmitters te remmen; f. door neurotransmitter-afbrekende enzymen te remmen; g. door aan de receptor te binden en neurotransmitters na te bootsen dan wel te blokkeren; h. door in te grijpen in de doorgifte van het signaal in de postsynaptische cel.