OVERLEVEN IN DE BIOTECHNOLOGIE-RACE

Centocor introduceert baanbrekend geneesmiddel tegen bloedvergiftiging

Slechts weinig ondernemingen zullen de biotechnologische concurrentierace overleven. Een potentiele winnaar is het Amerikaanse Centocor, geleid door de Nederlandse biochemicus dr Hubert J. P Schoemaker. Beleggers voorspellen Centocor een grote toekomst, dank zij onder andere de introductie van een baanbrekend geneesmiddel tegen bloedvergiftiging door bacterien, dat in Leiden wordt geproduceerd.

Van de 1.200 nieuwe biotechnologische bedrijfjes die de afgelopen vijftien jaar in de VS ontstonden, kunnen er nog hoogstens tien voor het jaar 2000 uitgroeien tot een farmaceutische industrie van enige omvang. Centocor, nu nog een relatief bescheiden onderneming met ruim 650 werknemers en een omzet vorig jaar van 27,6 miljoen dollar, behoort tot de kanshebbers. Het bedrijf uit Malvern in Pennsylvania heeft ook een vestiging in Leiden, waar 220 mensen werken. Mede-oprichter en voorzitter van de raad van bestuur is de veertigjarige Nederlander dr. Hubert J. P. Schoemaker. De beurskoers van Centocor is sinds vorig najaar gestegen van achttien naar 33 dollar. Niet omdat het bedrijf nu al veel winst maakt - de winst per aandeel in 1989 bedroeg een dollarcent, dit jaar wordt een verlies van 82 dollarcent verwacht - maar omdat de rentabiliteit op termijn uitstekend wordt geacht. Beursanalist Kidder, Peabody en Co herwaardeerde Centocor eind april tot 'current buy' - nu kopen - en voorspelt een explosieve groei van de onderneming.

De optimistische analyse is gebaseerd op de verwachte introductie van het eerste geneesmiddel van Centocor dat een doorbraak betekent in de behandeling van bloedvergiftiging door bacterien. Centocor bracht tot nu toe uitsluitend medische diagnostica op de markt, waarmee in stukjes bij operaties verkregen weefsel de aanwezigheid van kankercellen kan worden aangetoond. Centocor heeft tests voor het bepalen van eileider-, alvleesklier-, borst- en darmkanker.

Het nieuwe middel, Centoxin, is het eerste geneesmiddel tegen bloedvergiftiging door bacterien, ofwel sepsis. Volgens een schatting van de aan het Academisch Medisch Centrum (AMC) in Amsterdam verbonden arts C. H. Wortel, die aan een groot onderzoek naar de effectiviteit van Centoxin heeft meegewerkt, sterven in Nederland jaarlijks 25.000 mensen aan sepsis. In de VS worden naar schatting jaarlijks 425.000 personen door sepsis getroffen. Het is een beruchte ziekenhuisziekte, met een mortaliteit van dertig tot vijftig procent. Sepsis ontstaat als huid- en darmbacterien in de bloedbaan terechtkomen en daar kunnen gaan groeien. Wonden, door een ongeluk of door een operatie, en een verzwakte afweer bepalen of een patient gevoelig is voor sepsis.

Patienten met sepsis krijgen een veel te lage bloeddruk, een te lage temperatuur of juist hoge koorts en raken uiteindelijk buiten westen. Ze komen op de intensive care terecht en worden daar behandeld met antibiotica en bloedvatvernauwers. De antibiotica doden vaak wel de bacterien maar de long-, nier- en leverschade waar de patient aan overlijdt, worden veroorzaakt door uitscheidingsprodukten van de bacterien. Zolang die in het bloed circuleren loopt de patient gevaar. De mortaliteit van sepsispatienten neemt door Centoxin gemiddeld met ongeveer veertig procent af. In het Amsterdamse AMC stierven van ernstige zieke patienten, waarbij de endotoxinen in het bloed van de patienten aantoonbaar waren, er in de behandelde groep 58 procent minder dan in de groep patienten die een nepmiddel (placebo) ingespoten kregen.

Centoxin wordt op dit moment alleen in de Centocor-vestiging in Leiden geproduceerd. De bouw van een produktiefaciliteit in de hoofdvestiging in Malvern begint dit jaar. In de VS produceert Centocor zijn diagnostica en een vorig jaar op de markt gekomen contrastmiddel, waarmee op rontgenfoto's van hartinfarctpatienten kan worden vastgesteld welk deel van hun hartspier is afgestorven.

Ondernemersgezin

In de VS hebben de beursanalisten hun hoop gevestigd op Centoxin, en vooral op de verwachting dat Centocor de strijd met concurrent Xoma, die een soortgelijk middel ter registratie heeft aangeboden, zal winnen. Ook volgens mede-oprichter en president-directeur Schoemaker moet Centoxin de doorbraak van Centocor als farmaceutische industrie worden. 'De komende tien jaar worden voor ons spannender dan de jaren vanaf 1980 toen we Centocor oprichtten.'

Schoemaker is momenteel de strateeg van Centocor, zowel op marketing-, produktontwikkeling-, als researchgebied. Zijn collega James E. Wavle bestiert de dagelijkse gang van zaken.

Schoemaker komt uit een ondernemersgezin in Deventer. Zijn vader is directeur van het familiebedrijf Vasco, een producent van verpakkingsmateriaal voor de voedingsmiddelenindustrie. In Portugal bezit Vasco een fabriek waar darmen worden bewerkt tot worstvelletjes. De carriere van Schoemaker begon echter met het plastic boterkuipje: 'Dat heeft Vasco in Nederland een tijd in licentie geproduceerd. Daarom was er contact met Rubbermaid, een grote kunststoffabrikant in de VS. In 1969, toen ik de HBS-B had gedaan, zou ik technische scheikunde gaan studeren in Delft. Die zomer ging ik in de VS op vakantie, bij de voorzitter van Rubbermaid. Eenmaal daar bedacht ik dat ik wel een jaar in de VS wilde blijven. Ik wilde wel studeren, maar iets wat ik in Nederland niet kon doen. Ik koos business administration, maar omdat ik me erg laat aanmeldde was die cursus al vol. Het werd toch scheikunde.' De gedachte aan Delft verdween in de loop van het jaar en na tweeeneenhalf jaar University of Notre Dame in Indiana, met een baccalaureaat voor scheikunde en economie op zak, werd Schoemaker zowel aangenomen op de Business School van Harvard als op het Massachusetts Institute of Technology (MIT) in Boston. 'Omdat het MIT een beurs aanbood en omdat studeren in de VS erg duur is, werd het het MIT en dus biochemie.' In 1975 legde Schoemaker zijn doctoraalexamen af om in hetzelfde jaar nog te promoveren op een moleculair biologisch onderwerp: 'Officieus heb ik in die tijd ook nog economie en business strategy gedaan. Ik kreeg bij het MIT een baan aangeboden, maar ik twijfelde tussen universiteit en bedrijfsleven en na een half jaar ben ik toch weggegaan.'

Inner circle

Schoemaker kwam in 1976 bij Corning Glass, de grootste glasfabriek ter wereld, om er een divisie voor medisch-diagnostisch glaswerk op te zetten. Daar deed Schoemaker zijn eerste ervaring met het stichten van een bedrijf op: 'Corning Glass was bereid enorm uit te breiden in laboratoriumglaswerk. Ik had een budget van 500 miljoen dollar voor vijf jaar, ook om acquisities te doen. In 1979 kreeg ik van de hoofddirectie van Corning het aanbod om de veel grotere glasvezeldivisie te leiden waar natuurlijk in die jaren stormachtige ontwikkelingen plaatsvonden. Ik heb daar toen 'nee' op gezegd, want ik wilde toch geen glasman worden, de biochemie lag me veel te na aan het hart. Als je zo'n aanbod hebt afgeslagen, behoor je niet meer tot de 'inner circle' van een bedrijf en moet je ook weggaan.' Met ondernemer Michael Wall, hoogleraar aan Harvard, chemicus Vincent Zurawski en directeur van het Wistar Institute in Philadelphia Hillary Kaprowski, richtte Schoemaker in 1980 Centocor op. De voornaamste geldschieter werd Venrock, het risicokapitaalfonds van de familie Rockefeller.

Schoemaker: 'Ik heb Laurence Rockefeller in dat eerste jaar wel eens gezegd dat het beginnen van een farmaceutisch bedrijf nu ongeveer hetzelfde is als een oliemaatschappij oprichten. Je moet veel gaatjes boren, dat wil voor ons zeggen exploratieve research doen. We hebben samenwerkingsovereenkomsten met meer dan honderd universiteiten. Daarnaast moet je enorm investeren om je infrastructuur te bouwen en afzet te creeren. Om een nieuw therapeutisch produkt op wereldschaal te introduceren moet je tegenwoordig meer dan 150 miljoen dollar investeren.' Venrock heeft inmiddels 350 miljoen in Centocor geinvesteerd. De hoogste bedragen kwamen de laatste drie jaar binnen toen het bedrijf veel geld moest uitgeven voor uitbreiding van de produktiefaciliteiten en om de onderzoekgegevens te produceren op basis waarvan Centoxin als geneesmiddel kan worden toegelaten.

Een andere bron van inkomsten zijn de diagnostica die Centocor produceert. Het voordeel van diagnostische produkten is dat ze niet de strenge goedkeuringsprocedure hoeven te doorlopen die voor geneesmiddelen geldt. Diagnostica komen niet met de patient zelf in contact, alleen met lichaamsvloeistoffen of -weefsels die voor onderzoek zijn verzameld. Diagnostica moeten betrouwbaar zijn, maar de producent hoeft niet uit te zoeken wat er in het menselijk lichaam mee gebeurt en welke bijwerkingen er zijn. Het zijn daardoor voor veel oude en nieuwe farmaceutische bedrijven 'snelle verdieners' op een markt die nog steeds sterk groeit.

Toelating

De farmaceutische industrietak is de laatste jaren gekenmerkt door fusies en overnemingen. Enkele grote bedrijven zijn samengegaan en de groten hebben veel nieuwe kleine biotechnologische bedrijfjes overgenomen. Dat laatste gebeurde vaak op het moment dat een produkt marktrijp werd. Die fase is Centocor met Centoxin nu bijna gepasseerd. Naar verwachting zal de Food and Drug Administration (FDA), die in de VS nieuwe geneesmiddelen toetst, nog dit jaar beslissen of Centoxin als geneesmiddel wordt geregistreerd. 'Wij denken er niet over om licenties te verkopen,' aldus Schoemaker, 'om de marketing door een bestaand groot bedrijf te laten doen hoewel zo'n bedrijf over afzetkanalen beschikt, wat voor de geneesmiddelenindustrie van vitaal belang is. Wij hebben de intentie om uit te groeien tot een middelgrote farmaceutische onderneming en dat kan niet zonder eigen marketing en verkoop in de VS en in Europa. Centoxin is een ideaal produkt om mee te starten. Het wordt alleen in ziekenhuizen gebruikt - we hoeven dus niet alle huisartsen en apotheken te overtuigen. Andere voordelen zijn dat het geen bestaand geneesmiddel hoeft te verdringen en dat het levens redt. We verwachten met 75 verkoopagenten, zowel in de VS als in Europa, tachtig procent van de markt te kunnen bestrijken. Nee, ik koop liever licenties dan dat ik ze verkoop. In combinatie met Centoxin zouden we bij voorbeeld een nieuw antibioticum van een ander bedrijf kunnen verkopen. Dat zijn twee middelen die toch in combinatie moeten worden gebruikt: het antibioticum om de bacterien te doden, Centoxin om de giftige uitscheidingsprodukten van de bacterien te neutraliseren.' Als andere reden om zelfstandig te blijven, noemt Schoemaker de overvloed aan nieuwe geneesmiddelen die in ontwikkeling zijn. Veel van de recente overnemingen gebeurden bij gebrek aan nieuwe produkten. 'Waarschijnlijk zullen we wel meedoen aan de overnamehausse, maar dan kopen we zelf, om te groeien. Geschikte kandidaten in Europa zijn bij voorbeeld oude, in eigen land opererende farmaceutische industrieen die het in een gemeenschappelijke markt niet zullen bolwerken, maar nog wel over goede afzetkanalen beschikken. Daar zijn we mee bezig en er zijn binnen niet al te lange tijd mededelingen over te verwachten. Wij hebben een staf die al elders bewezen heeft een miljard-dollar bedrijf te kunnen leiden.'

Centoxin is niet alleen het eerste geneesmiddel van Centocor, het is ook het eerste geneesmiddel van een geheel nieuwe generatie. Het bestaat uit menselijke monoklonale antilichamen. Dat zijn moleculen die door cellen van het menselijke afweersysteem worden gemaakt om binnengekomen lichaamsvreemde stoffen onschadelijk te maken. Voor iedere binnendringer wordt een specifiek antilichaam gemaakt. De antilichamen binden aan de indringers waarna andere cellen van het afweersysteem de complexen opruimen.

Patenten

Monoklonale antilichamen zijn eiwitten - de erfelijke informatie ligt op een ingewikkelde manier in onze genen opgeslagen. Menselijke antilichamen hebben een vast deel en een variabel deel, dat wordt aangepast aan kenmerken van de binnendringer die onschadelijk moet worden gemaakt.

Voor de produktie van het geneesmiddel zijn de genen met de genetische informatie voor het vaste en variabele deel van het antilichaam in een bepaald type zoogdiercellen ingebouwd. Die cellen produceren het geneesmiddel. Monoklonale antilichamen zijn in 1975 voor het eerst gemaakt door de in Cambridge werkende onderzoekers Milstein en Kohler, die daarvoor in 1984 de Nobelprijs voor de Geneeskunde kregen. De Medical Research Council, de Engelse staatsorganisatie die het onderzoek subsidieerde, verzuimde indertijd de ontdekking te patenteren. De Amerikaan Hillary Kaprowski verkreeg daarna, enigszins omstreden, patenten op het gebruik van monoklonale antilichamen op het gebied van de kankerbestrijding. Kaprowski is een van de vier mede-oprichters van Centocor. Vanaf het begin heeft het bedrijf zich gericht op het gebruik van monoklonale antilichamen als diagnostisch hulpmiddel en medicijn.

Centoxin is een monoklonaal antilichaam tegen de giftige uitscheidingsprodukten van zogenaamde gram-negatieve bacterien. De registratie als geneesmiddel van Centoxin is in de VS in september 1989 aangevraagd - zes maanden nadat de firma Xoma een concurrerend middel bij de Food and Drug Administration ter registratie had aangeboden. In Europa is de situatie omgekeerd. Centocor leverde het registratiedossier in december vorig jaar in. Xoma volgde twee maanden geleden. Een belangrijk technisch verschil tussen de produkten van Xoma en Centocor is dat het monoklonale antilichaam van Xoma van dierlijke oorsprong is - het is een antilichaam uit de muis - terwijl Centoxin een menselijk monoklonaal antilichaam is. Beursanalisten verwachten, op grond van biochemische en medische gegevens, dat Centocor de concurrentieslag zal winnen.

De meeste moleculen van menselijke origine worden door andere mensen ook goed verdragen. Antilichamen van zoogdieren worden soms door het menselijk afweersysteem als vreemde indringers beschouwd en onschadelijk gemaakt, waardoor ze hun beoogde werking als geneesmiddel niet kunnen uitoefenen.

Schoemaker: 'Centocor heeft al in 1984 besloten uitsluitend menselijke of vermenselijkte antilichamen als geneesmiddel op de markt te brengen. Wij verwachten dat de FDA antilichamen van andere zoogdieren uiteindelijk niet zal toestaan.' Vermenselijkte antilichamen zijn chimaeren waarbij het variabele deel van het antilichaam, specifiek tegen de te neutraliseren stof gericht, van het gen van een muis komt, terwijl het constante deel op basis van een gen uit de mens wordt gemaakt. Schoemaker: 'De mensen van onze vestiging in Leiden zijn de enigen ter wereld die deze chimaeren momenteel routinematig kunnen maken.' Concurrent Xoma is inmiddels een rechtszaak begonnen omdat Centocor patenten van Xoma zou schenden. Schoemaker maakt zich er geen zorgen over: 'Zoiets is in de VS tegenwoordig part of doing business. Ik ben zelfs al gefeliciteerd met die rechtszaak omdat het betekent dat we iets waardevols in handen hebben.'