Eiwitsplitsend enzym van HIV doelwit voor AIDS-geneesmiddel

Onderzoekers van de farmaceutische concerns Smith Kline en French en van Upjohn zijn een nieuw type verbinding op het spoor dat de vermenigvuldiging van het AIDS-virus afremt. Het werkt op een andere manier dan Retrovir (AZT), het enige AIDS-virus onderdrukkende middel dat momenteel op de markt is, maar dat binnenkort gezelschap op de markt krijgt van soortgelijk werkende middelen.

Het AIDS-veroorzakend virus HIV-1 ondermijnt, net als andere virussen, de cellen van zijn gastheer door ze helemaal voor eigen doeleinden te gebruiken. Dat doel is simpel: meer virus, maar voor de gastheer op den duur dodelijk als het afweersysteem niet tussenbeide weet te komen. Een virus bestaat uit een eiwitmantel met daarin een pakketje DNA. Het DNA bevat de erfelijke informatie om de eiwitten voor de mantel te maken en de informatie voor een paar enzymen die tijdens de virusvermenigvuldiging onmisbaar zijn en niet beschikbaar zijn in de gastheercel. Geneesmiddelen die de activiteit van HIV-1 onderdrukken, zijn erop gericht de molekulaire processen van de vermenigvuldiging te verstoren of blokkeren. Ongeveer halverwege de ontwikkeling van nieuwe virusdeeltjes laat HIV-1 door de gastheercellen twee grote poly-eiwitten, met codenamen Pr55 en Pr160, maken. Die twee worden door het enzym HIV-1-protease gesplitst in de manteleiwitten p6, p7, p17 en p24 en enkele enzymen, waaronder protease zelf en reverse transcriptase. Twee onderzoeksgroepen hebben de laatste maand bekend gemaakt dat ze stoffen hebben ontwikkeld die het cruciale enzym HIV-1-protease blokkeren. Als dat effectief lukt komt er geen nieuw virus en kan het zich ook niet verspreiden.

Retrovir frustreert juist de werking van reverse transcriptase. Proteasen zijn in het algemeen eiwitsplitsende enzymen. Er bestaan veel verschillende typen. De meeste specifieke proteasen herkennen een bepaalde volgorde van aminozuren en knippen de aminozuurketen van een eiwit daar doormidden. Het HIV-1- protease knipt tussen de aminozuren tyrosine en proline, waarbij waarschijnlijk ook nog eisen gelden voor de aminozuren die ervoor en erna in de keten zitten. In Nature (4 jan.) beschreven Meek et al. hoe vier ketens met een zevental aminozuren de werking van HIV-1- protease grotendeels wist lam te leggen. In plaats van een tyrosine-proline paar bouwden ze een soortgelijke, maar onsplitsbare structuur in. De vermenigvuldiging van HIV-1 was op die manier in de reageerbuis te voorkomen. Dat zegt nog niets over de werking in de patient (in vivo). Het algemene probleem met geneesmiddelen is om ze ter bestemde plekke, in de buurt van het virus in dit geval, te krijgen zonder dat het middel door lichaamsafweer of stofwisseling wordt afgebroken. Voor een eventuele toelating als geneesmiddel zijn de ongewenste bijwerkingen net zo belangrijk als de werking. Bijna alle auteurs van het Nature-artikel werken bij het farmaceutisch concern Smith Kline en French. Zij geven aan dat drie van de onderzochte stoffen enkele menselijke proteasen die tot dezelfde klasse behoren niet zo goed onwerkzaam maken. De onderzoekers hopen daarom dat de bijwerkingen beperkt zullen blijven. Een groep onderzoekers van Upjohn volgt Smith Kline op de voet. Zij hebben een soortgelijke verbinding, met codenaam U-81749, waarover ze in Science van 26 januari publiceren. De Upjohn-onderzoekers hebben de Amerikaanse media gemeldinmiddels al over beter werkende verbindingen te beschikken die binnenkort in proefdieren zullen worden getest. Of het ooit tot klinische proeven bij de mens en toepassing als geneesmiddel komt is nog volstrekt onzeker.