Belangrijk: Voor het goed functioneren van nrc.nl maken wij gebruik van cookies (meer informatie).
Hiervoor hebben wij wel eerst je toestemming nodig. Klik op de groene knop als je hiermee akkoord gaat.

De Uitspraak: kunnen patiënten een bedrijf dwingen een experimenteel middel af te staan?

Kan een farmaceutisch bedrijf worden gedwongen een experimenteel middel te leveren aan ongeneeslijke patiënten bij wie de proef een gunstig effect had?

Met commentaar van NJB-medewerkers Aart Hendriks, hoogleraar gezondheidsrecht in Leiden, Rieme-Jan Tjittes,  cassatieadvocaat en hoogleraar en Koosje van Lessen Kloeke, advocaat en specialist farmaceutisch recht in Rotterdam.

De Zaak.
Twee ongeneeslijk zieke jongens doen mee aan een dubbel blinde test voor een nieuw geneesmiddel. Zij reageren onverwacht gunstig op het middel. Als de test door de fabrikant wordt afgebroken vragen zij het bedrijf het medicijn te blijven leveren. De fabrikant weigert dat, maar biedt de jongens deelname aan een nieuwe proef aan. Omdat niet duidelijk is wanneer dat zal zijn, eisen ze in kort geding hervatting van de verstrekking.

Om welke ziekte en therapie gaat het?
De jongens van 15 en 12 lijden aan de ziekte van Duchenne, die hun spierkracht aantast. Hun levensverwachting is ongeveer 30 jaar. Zij namen deel aan een proef met Ataluren, een geneesmiddel dat getest werd voor duchenne, taaislijmziekte en hemofilie, een bloedstollingsstoornis. De proefpatiënten worden ingedeeld in drie groepen. Eén groep krijgt een nepmiddel (placebo), één groep een lage dosering en een groep een hoge dosering. De beide jongens blijken (achteraf) de hoge dosering te hebben ingenomen.

Waarom breekt de producent de test af?
Op advies van een onafhankelijke commissie in de VS die uit de eerste resultaten concludeerde dat de groep met een hoge dosering gemiddeld geen positieve effecten rapporteerde. Net als de groep met het nepmiddel. Alleen bij lage dosering was er sprake van verbetering. De klinische oorzaak van dat verschil was onduidelijk en daarmee ook de weg naar erkenning. Aangezien inmiddels de hele testgroep een hoge dosering kreeg was stoppen beter.

Hoe verging het de jongens?
Zij kregen een hoge dosering, maar verbeterden juist wel, en ook zienderogen. Zij liepen beter en presteerden beter op school. Ook de verslechtering van de hartfunctie was gestopt. Een verbetering op alle fronten. Het stoppen van het onderzoek is een enorme tegenvaller..

Biedt de wet mogelijkheden?
Wanneer mogen niet erkende, niet toegelaten geneesmiddelen toch worden geleverd? En wel buiten een officieel onderzoek om? De geneesmiddelenwet laat bestellingen toe van artsen die het initiatief nemen voor „eigen, individuele patiënten” van middelen die „onder zijn toezicht of volgens zijn specificaties worden bereid”. Of van middelen die in een andere lidstaat of in een derde land al in de handel zijn. En geneesmiddelen waarmee nog klinische proeven gaande zijn mogen voor ‘schrijnende gevallen’ ter beschikking komen. Dan moeten er nog wel wat voorwaarden zijn vervuld, zoals bijvoorbeeld een officieel artsenverzoek.

Wat zegt de rechter?
Die toetst de feiten van de casus aan de eisen van de wet. Ataluren is niet een middel dat artsen op eigen initiatief volgens eigen recept maken. Het middel is ook niet elders in de handel. Dus dat valt af. Is aan de voorwaarden voor een ‘schrijnend geval’ voldaan? Nee, ook niet. Er is weliswaar een brief van een arts die zegt zo’n verzoek in te willen dienen. Maar niet als de producent niet ‘kan of wil leveren’. Dat verzoek is er niet en dus biedt de wet geen mogelijkheden. De rechter wijst af.

Lees hier de uitspraak (LJ nummer BR 1520).

Reageren? Nuanceren en argumenteren verplicht. Volledige naamsvermelding.

Geplaatst in:
Civiel recht
Lees meer over:
arts

15 reacties op 'De Uitspraak: kunnen patiënten een bedrijf dwingen een experimenteel middel af te staan?'

NJB medewerker Aart Hendriks, hoogleraar gezondheidsrecht in Leiden

Rechter wijst vordering ouders terecht af omwille van bescherming jongens
Hebben ouders recht op verstrekking van een nog niet tot de markt toegelaten geneesmiddel opdat de kwaliteit van leven van hun zoons langere tijd gewaarborgd blijft? De Amsterdamse voorzieningenrechter beantwoordt deze vraag in de hier besproken zaak ontkennend. Als hierbij wordt bedacht dat bij de zoons sprake is van een ongeneselijke spierziekte (Duchenne), dat zij beiden tijdens de onderzoeksfase goed reageerden op het geneesmiddel, dat dit laatste door velen – waaronder de behandelend cardioloog – schriftelijk is bevestigd, dan klinkt de uitkomst van de procedure welhaast onmenselijk. Heeft de rechter dan helemaal geen oog gehad voor de belangen van de jongens? En had de rechter met de Verklaring van Helsinki in de hand dan niet naar een voor de jongens gunstiger uitkomst kunnen toewerken?
In het gezondheidsrecht wordt veel waarde toegekend aan de zeggenschap en keuzevrijheid van de patiënt. Patiënten mogen behandelingen kiezen of weigeren, ook als die evident ingaan tegen het eigen gezondheidsbelang. Waarom dan geen geneesmiddel verstrekken waarvoor nog geen handelsvergunning is verstrekt?
Het vonnis van de Amsterdamse rechter komt op het eerste gezicht misschien formalistisch over. Toetsing en uitkomst zijn mijns inziens echter geheel juist. Het is nu eenmaal zo dat een geneesmiddel pas op de markt mag komen nadat het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) of het College ter beoordeling van geneesmiddelen (CBG) daarvoor een zogenoemde handelsvergunning heeft verstrekt. Zo’n vergunning wordt pas afgegeven nadat de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van het middel zijn aangetoond. Dit ter bescherming van patiënten.
In het onderhavige geval kan worden betwijfeld of aan deze voorwaarden was voldaan. De proef waaraan de jongens deelnamen was niet voor niets op last van een onafhankelijke commissie beëindigd. De effectiviteit en risico’s van de hogere dosering van het geneesmiddel, zoals verstrekt aan de jongens, waren vergelijkbaar met die van het volledig onwerkzame middel (placebo) bij andere proefpersonen. Dat de proef moest worden gestopt, is een duidelijk signaal dat de voordelen van het onderzoek niet opwogen tegen de bezwaren. En het doel van – in Nederland – de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen is nu juist het beschermen van proefpersonen tegen onacceptabele risico’s en belasting. De noodzaak tot bescherming is zelfs sterker bij – zoals in deze zaak – minderjarige proefpersonen.
Nu biedt de Geneesmiddelenwet in enkele gevallen toch de mogelijkheid een geneesmiddel zonder vergunning aan een patiënt te verstrekken, waaronder op basis van een artsenverklaring (‘named patient regeling’) en op initiatief van de fabrikant in schrijnende gevallen (‘compassionate use’). In de zaak die door de ouders aan de voorzieningenrechter werd voorgelegd, was aan geen van de voorwaarden van beide uitzonderingen voldaan. Ook het beroep op de – overigens juridisch niet-bindende – Verklaring van Helsinki kon niet slagen, omdat niet kon worden gesproken van het onthouden van ‘voordelen’. Er was immers geen significant verschil tussen het geneesmiddel en een placebo.
Hoezeer de vordering van de ouders ook begrijpelijk en invoelbaar is, in bovenstaande zaak was het terecht dat de rechter – bovenal met het oog op de bescherming van de gezondheidsbelangen van de jongens – de vordering van de ouders heeft afgewezen.

NJB medewerker Koosje van Lessen Kloeke, advocaat bij Leijnse Artz in Rotterdam

Een duivels dilemma
Hoewel ik mij kan vinden in het eindoordeel van de rechter, is de motivering wat onbevredigend.
Geneesmiddelen mogen slechts in de handel worden gebracht indien daarvoor een handelsvergunning (‘registratie’) is verleend op basis van een beoordeling van de werkzaamheid, kwaliteit en veiligheid van het middel. De Geneesmiddelenwet kent slechts enkele uitzonderingen op deze hoofdregel. De rechter concludeert mijns inziens terecht dat geen van die uitzonderingen van toepassing is.
Continuering van de verstrekking van onderzoeksmedicatie na afloop van een klinisch onderzoek kan op individueel of op groepsniveau plaatsvinden, buiten onderzoeksverband of in het kader van een vervolgstudie. Vanuit medisch-wetenschappelijk oogpunt en met het oog op de bescherming van de deelnemers aan het onderzoek heeft dit laatste uitdrukkelijk de voorkeur.
Het onderzoek waaraan de jongens hadden deelgenomen, is voortijdig beëindigd omdat de effectiviteit van de hoge dosis ataluren niet is aangetoond in vergelijking met placebo. Alle deelnemers gebruikten op dat moment die hoge dosis. De effectiviteit van de lage dosis zal nader worden onderzocht. De betrokken bedrijven hebben toegezegd dat de jongens net zoals alle andere deelnemers aan de eerdere onderzoeken aan een vervolgstudie kunnen deelnemen waarbij zij het middel sowieso krijgen. Een concrete startdatum is nog niet bekend. Hoezeer het ook te begrijpen is dat de ouders hier niet op wilden wachten en via de rechter poogden ataluren verstrekt te krijgen, zijn er nog veel onzekerheden. Is er überhaupt een bewezen veilig en werkzaam product beschikbaar dat aan de jongens kan worden verstrekt? Als de rechter de vordering had toegewezen, zou het middel dan ook aan andere kinderen moeten worden verstrekt en wat betekent dit voor de vervolgstudie(s)? Welke gevolgen heeft dit voor de verdere ontwikkeling en de uiteindelijke registratie van het middel, en daarmee voor andere, huidige en toekomstige Duchenne-patiëntjes? Het is opvallend dat de rechter niet verwijst naar het arrest van het Gerechtshof ’s-Gravenhage van 31 mei 2001. In die zaak wees het hof de vordering een ALS-patiënt tot het importeren en verstrekken van een experimenteel geneesmiddel op basis van een vergelijkbare belangenafweging af. Het was niet aantoonbaar dat deze ene patiënt wezenlijk verschilde van andere ALS-patiënten. Als het experimentele middel aan deze ene patiënt zou worden verstrekt, zou dit niet aan andere ALS-patiënten kunnen worden onthouden. Hierdoor zou het systeem van de geneesmiddelenwetgeving worden ondergraven. Aldus zouden immers talloze patiënten een experimenteel middel verstrekt krijgen waarvan de effectiviteit niet vaststaat en waarvan de eventuele bijwerkingen op de langere termijn onvoldoende zijn onderzocht. Dat roept vragen op van aansprakelijkheid bij eventuele schade. Het reguliere onderzoek naar het middel zou hierdoor bovendien kunnen worden belemmerd, omdat patiënten wellicht niet meer bereid zullen zijn mee te werken aan klinisch onderzoek waarbij ook placebo’s worden verstrekt. Patiënten zullen er dan allicht voor kiezen om de weg van deze ALS-patiënt te volgen in plaats van hun medewerking te verlenen aan een dergelijk onderzoek, hetgeen de ontwikkeling en uiteindelijke registratie van het middel ernstig zou kunnen belemmeren. Die argumenten moeten uiteindelijk het zwaarst wegen, ook in het onderhavige geval.

NJB medewerker Rieme-Jan Tjittes, hoogleraar en advocaat bij Barents Krans
Folkert Jensma

Een ziekmakend dilemma
Wie wil twee vrolijke jongens van 15 en 12, die aan een dodelijke spierziekte lijden, een experimenteel medicijn (Ataluren) onthouden die zij een tijdje hebben gekregen in het kader van een klinisch onderzoek en waarbij zij duidelijk baat hadden? Het antwoord is: de fabrikant, de beoogde distributeur en de Amsterdamse voorzieningenrechter. Zij hebben de regeltjes aan hun zijde, maar mijn hart vindt die uitkomst weinig bevredigend. De afwijzende uitspraak van de voorzieningenrechter is overigens in lijn met de Amerikaanse rechtspraak (Unites States v Rutherford, Abigail Alliance v von Eschenbach). In de VS hebben terminaal zieke patiënten geen recht op verstrekking van veilige, maar nog niet goedgekeurde medicijnen. Lagere rechters die anders oordeelden zij teruggefloten door hogere rechters.
In Europa willen we ook niet dat er geneesmiddelen op de markt komen die niet helpen of zelfs schadelijk zijn. De patiënt is geen proefkonijn. Hoofdregel van de geneesmiddelenwetgeving is daarom dat zonder handelsvergunning geen geneesmiddel verstrekt mag worden. Maar gelukkig is er geen regel zonder uitzondering. Een eerste uitzondering is – in hedenlands – de ‘compassionate use’; als er een onderzoek loopt en er sprake is van een schrijnend geval, dan mag een experimenteel geneesmiddel toch verstrekt worden. Die uitzondering baat de jongens nu niet, omdat er geen nieuw onderzoek loopt. Een tweede uitzondering is de ‘named patient’; indien een arts een middel voorschrijft voor een individuele patiënt en het geneesmiddel hetzij is bereid volgens zijn specificaties, hetzij in een ander land al in de handel is. Die uitzondering baat de jongens ook niet. Ataluren is niet in de handel. De voorzieningenrechter legt de uitzonderingen strikt uit. Wat de jongens beslist parten speelde, is dat er nog geen duidelijke verklaring van een arts lag die Ataluren als noodzakelijk geneesmiddel aan de jongens voorschreef. Wel had een arts de bereidheid daartoe uitgesproken. Zou er in dat geval wel een openingetje te vinden zijn om een uitzondering te aanvaarden? De ‘compassionate use’ uitzondering eist het bestaan van een nieuw onderzoek. Als de fabrikant daar zo snel mogelijk aan begint, dan kunnen de jongens op die uitzondering een beroep doen. Maar of een fabrikant daar zin in heeft, is een kwestie van commercie. De ‘named patient’ uitzondering lijkt ruimte te bieden voor een medicijn dat volgens specificaties van een arts is bereid, ook zonder dat dit medicijn elders op de markt is gebracht. Heel helder is de regelgeving op dit punt niet. Het voelt erg onbevredigend dat het recht de jongens niet kan helpen om hun laatste jaren prettig door te laten brengen. Ik zou daarom lekker stout zijn en de onduidelijkheid in de ‘named patient’ regeling aangrijpen om de jongens het middel te geven. Vanzelfsprekend zijn de kosten van verstrekking voor de patiënt en dient er geen enkele aansprakelijkheid van de fabrikant en de distributeur te zijn. Het zelfbeschikkingsrecht van een patiënt kent ook zijn verantwoordelijkheden. Uiteindelijk telt het resultaat: de jongens krijgen het middel om de kwaliteit van de rest van hun leven te verbeteren.

Bart Mak

Interessant stuk. Inderdaad een duivels dilemma. De reacties van de drie juristen lezende, valt mij wel 1 discrepantie op; het stuk van Folkert Jensma zegt dat de medische conditie van beide deelnemers in het experiment zienderogen en aanmerkelijk verbeterde. De drie (kennelijk betrokken) juristen noemen het tegendeel; geen verbetering en dezelfde medische effecten van placebo’s. Dat element zou nu juist cruciaal zijn voor het oordeel van de rechter….
Vreemd. Er is een brief van een arts “die zegt een verzoek tot vertrekking te willen indienen”. Maar heeft dat kennelijk niet gedaan. Waarom niet? Mag ik een gokje doen? Vrees voor aansprakelijkheid en medische tucht actie, just in case.
Zo te lezen zijn er nogal wat open einden. De rechter heeft de zeer veilige weg gekozen. Wederom risico op aansprakelijkheid mijdend.
De meest pragmatische oplossing is genoemd in reactie #3. Gewoon doen en “named patient” regeling gebruiken. Volgende probleem; welke jurist steekt zijn nek hiervoor uit?

Bart Mak

Correctie; welke medicus steekt hiervoor zijn nek uit. Erg weinig na deze uitspraak lijkt me.
Ik benijd de ouders van deze jongens niet.
Door deze uitspraak is de deur naar een pragmatische oplossing dicht geslagen lijkt het en staat de deur wagenwijd open voor formalistische argumenten; medische risico’s, geen goedkeuring, etc. en dat helpt erg weinig mensen. Benieuwd naar verdere reacties.

mr. F. drop

Patiënt krijgt nieuw middel. Hij knapt op. Is de verbetering het gevolg van het gebruik van het middel? Je weet het niet. Het kan toeval zijn. Het kan spontaan herstel zijn. Of het herstel heeft een andere, onbekende oorzaak. Hoe kom je erachter? Door een randomized double-blind experiment. Is de uitkomst daarvan dat er een oorzakelijk verband bestaat, dan heeft het zin het geneesmiddel te blijven nemen. Zo niet, dan niet. Een andere conclusie is niet mogelijk. Behalve als je gelooft in wonderen.

Bart Mak

@ mr. F. Drop; met alle respect, is dit niet typische advocatentaal? Duizend tinten grijs tot zwart en wit maken?
We hebben het hier over jonge kinderen die perspectief op leven op termijn ontnomen wordt.
Het zienderogen opknappen van niet een maar twee patiënten toeval? Ik weet het niet en een “randomized double blind experiment” is wel erg dun en makkelijk. Spontaan herstel van ziekte van Duchenne? Ik weet niet wat een medicus daarvan zou zeggen.
De commissie in de VS concludeerde dat placebo en hoge dosering geen positief medisch effect teweeg bracht maar lage dosering wel. Beide kinderen namen kennelijk hoge dosering en meldden verbetering. Toeval? Kennelijk biedt het middel een vorm van verbetering al is niet helemaal vastgesteld in welke mate en bij welke dosering.
Waarom biedt het bedrijf de patiënten aan deel te nemen in een hernieuwde proef? Omdat ze tot de conclusie kwamen dat het experiment mislukt was of omdat er medisch potentieel is?
Al met al hadden de ouders zeker voldoende reden om verdere verstrekking te verzoeken. Hoop op toekomst is voor deze mensen op een koude en m.i. veel te makkelijke manier de grond in geboord. Maar laten we wel wezen ,je moet als rechter toch wel ballen hebben om een farmaceutisch concern bij de kladden te pakken en te zeggen dat ze moeten blijven leveren.

herauthon

Eigenlijk moet je de fabrikant op de vingers tikken
omdat deze wel experimenten wil doen en dus intellectuele
medische informatie wilt ontginnen aan patienten maar
verder geen after care wil verrichten. De patient is hier
dan een soort beer in de kooi met een galuitgang.. zolang
de voorraad strekt en zolang de farma interesse behoud.

Ik vind dat met de test een tegen prestatie geleverd moet
worden als het medicijn inderdaad tot verbeteringen leid.
En daarmee is dan ook het langdurige onderzoek gestart
want ook dat is nodig.

De angst is dat het medicijn op lang termijn tegenvalt of zelfs
zeer slecht is voor de patient. Maar hoe wordt het medicijn anders op langer termijn onderzocht?

Marius van Huygen

” De betrokken bedrijven hebben toegezegd dat de jongens net zoals alle andere deelnemers aan de eerdere onderzoeken aan een vervolgstudie kunnen deelnemen waarbij zij het middel sowieso krijgen.”

Er is dus nog een sprankje hoop voor de jongens. Het is ook nog de enige ‘legale’ weg om dit medicijn toegediend te krijgen.
De rechtszaak had niet moeten plaatsvinden omdat juridische scherpslijperij in dit geval geen enkel noodzakelijk medisch doel dient.
De artsen moeten gewoon overleggen met de fabrikant of het toch mogelijk is het experiment met dit nieuwe medicijn te kunnen voortzetten. Het is het proberen zeker waard voor deze jongens.

Niek Heering

Statistisch kan ik alleen de mogelijkheid naar voren brengen dat het theoretisch mogelijk is dat een geneesmiddel gemiddeld niets doet omdat het in sommige gevallen verbetering geeft maar in andere gevallen verslechtering. In zo’n geval is het natuurlijk ethisch verkeerd om ex-deelnemers aan het onderzoek, die het risico hebben genomen op schade door het middel, dit te onthouden als ze -gebleken- er mogelijk baat bij hebben.
Dit ligt heel anders voor niet deelnemers aan het onderzoek.

Ariel Hershler

Gezien het feit dat beide jongens juist wel zienderogen verbeterden, en ervan uitgaande dat deze verbetering door de inname van dit nieuwe medicijn veroorzaakt werd aangezien de ziekte van Duchenne als ongeneeslijk wordt aangemerkt en spontane verbetering of genezing niet voorkomt, lijkt de uitspraak van de rechter erg kort door de bocht.
De rechter, en ook Aart Hendriks, gingen er kennelijk vanuit dat “de effectiviteit en risico’s van de hogere dosering van het geneesmiddel, zoals verstrekt aan de jongens, vergelijkbaar waren met die van het volledig onwerkzame middel (placebo) bij andere proefpersonen.”.
Het probleem is echter dat dit gemiddeld over de hele groep kennelijk waar is, maar dat hoeft voor individuele gevallen niet zo te zijn. In dit specifieke geval liet de cardioloog van de jongens kennelijk schriftelijk weten dat er sprake was van aanzienlijke verbetering. Dit gebeurde kennelijk terwijl het onderzoek nog gaande was.
Gezien het bovenstaande zou de cardioloog een behandeling met dit medicijn kunnen hebben voorgeschreven, en dan zou de rechter dit geval als “schrijnend” kunnen hebben beoordeeld. Dit zou de weg vrij gemaakt hebben voor behandeling met dit medicijn.
Nu het kort geding reeds is behandeld liggen de zaken iets minder gunstig. Hoger beroep (binnen 4 weken na uitspraak) of een bodemprocedure behoren tot de mogelijkheden.

E. Jansen

Uhm… als het werkt bij die jongens (hoge dosering als ik het goed begrijp) en de resultaten zijn hetzelfde als bij placebo, dan kan het niet anders dan dat het een psychische aandoening is. Omdat dit onzin is, kan het niet anders zijn dan dat het onderzoek niet goed is opgesteld. Hier mag je deze patiënten niet het slachtoffer van laten zijn. De vraag is eigenlijk ook niet of de patiënten het recht hebben op medicijnen maar of de fabrikant de plicht heeft tot leveren (aan ex-deelnemers) indien het zelf fouten maakt.

En wat is vervolgens de schade als geleverd wordt aan deze ex-deelnemers? De maatschappij? Nee, want het komt niet an sich in de handel en het medicijn wordt verder onderzocht? De fabrikant? Lijkt me niet. Deze ziet het medicijn ingezet worden met positief resultaat. Interessante informatie derhalve voor verder onderzoek t.b.v. de latere handel. De ex-deelnemers? Nee, ook niet. Zij worden aanwijsbaar beter en er is sprake van informed consent. Je moet dan ook wel jurist zijn om te beweren – zoals Aart Hendriks, hoogleraar gezondheidsrecht – dat:

“Hoezeer de vordering van de ouders ook begrijpelijk en invoelbaar is, in bovenstaande zaak was het terecht dat de rechter – BOVENAL MET HET OOG OP DE BESCHERMING VAN DE GEZONDHEIDSBELANGEN VAN DE JONGENS – de vordering van de ouders heeft afgewezen.”

Volgens mij is het uitgangspunt van de hele zaak dat de gezondheidsbelangen van de jongens juist aanwijsbaar gediend zijn met het middel?

Paul Kirchhoff

Misschien verdient het aanbeveling deze voor de betrokken patienten ongewenste situatie te voorkomen door vooraf in de overeenkomst met de fabrikant de clausule op te nemen dat de verstrekking van het middel niet kan worden beindigd zonder toestemming van de patient of diens wettige vertegenwoordiger. Dat zet juristen met hun haarkloverij buiten spel in dit soort ethische vraagstukken.
Wanneer er ooit een beroep gedaan zou moeten kunnen worden op de hardheidsclausule dan is het wel in dit soort situaties.

Dick van Bekkum

ANTWOORD AAN DE SCHRIFTGELEERDEN

Mr. Hendriks vindt dat de rechter juist heeft gevonnist- bovenal met het oog op de bescherming van de gezondheidsbelangen van de jongens. Kennelijk heeft hij de processtukken niet bestudeerd. Immers, de jongens hadden aantoonbaar baat van het middel- blijkens de verklaringen van de behandelaars- en gingen weer achteruit nadat de behandeling was gestaakt. Het vonnis heeft de belangen van de jongens dus ernstig geschaad. En tijdens geen van de verschillende studies zijn er schadelijke bijverschijnselen van betekenis geconstateerd, dus ze hoefden nergens voor beschermd te worden.

Mr. van Lessen Kloeke baseert haar instemming met het vonnis voornamelijk op de eveneens afwijzende uitspraak in de 2001 zaak van een ALS patiënt die een experimenteel middel eiste. Die vergelijking gaat echter niet op omdat deze eiser – anders dan de Duchenne-patiënten- het middel niet eerder had gebruikt in het kader van een trial. In de ALS casus was geen beroep mogelijk op art 33 van de verklaring van Helsinki. Haar betoog heeft derhalve geen betekenis voor de ataluren zaak.

Prof. Tjittes maakt dezelfde vergissing met zijn verwijzing naar Amerikaanse rechtspraken, maar gaat daarna in op de diverse mogelijkheden die de Nederlandse wetgeving biedt om in dit geval het middel te verstrekken. Net als de eisers komt hij uit bij de route van de artsenverklaring ook wel “named patient” regeling genoemd. Hij zou (als rechter) de onduidelijkheid in die regelgeving hebben aangegrepen om de jongens het middel toe te kennen. Juist omdat Genzyme zich er al eerder op beriep bij zijn weigering tot leveren heeft Cinderella reeds in januari van dit jaar deze mogelijkheid van verstrekking met ambtenaren van de Inspectie voor de Volksgezondheid besproken. Zij hebben de verzekering gegeven dat deze route kon rekenen op hun volledige instemming. Dit is destijds direct aan Genzyme bekend gemaakt die daarop reageerde met de mededeling dat zij een verzoek middels een artsenverklaring niet zouden honoreren. Dat was helaas reden voor de behandelend arts van de jongens om tegen ons dringend advies in de artsenverklaring niet in te dienen. Hij vond dat zinloos omdat het ataluren toch niet zou worden geleverd. Hij volstond met een schriftelijke belofte aan de ouders Verhoek de verklaring alsnog te tekenen zodra het middel beschikbaar zou zijn. De rechter was bekend met het advies van de Inspectie en had derhalve Genzyme tot aflevering kunnen verplichten na ontvangst van verzoek middels artsenverklaring.

Niek Heering (10) en Ariel Hershler (11) raken de kern van de discussie over de werkzaamheid van ataluren die overal door heen loopt. De zaak van de jongens Verhoek ging niet om de vraag of het middel voldoende effectief (en veilig) is om in de handel te mogen worden gebracht. Evenmin was in het geding dat de jongens veel baat hadden gehad van de behandeling. Veel verwarring is veroorzaakt door het stopzetten van de studie in maart 2010 door een onafhankelijke commissie van toezicht waardoor de (onjuiste) indruk werd gewekt dat het middel niet werkte. De reden was echter een verkeerde opzet en uitvoering.
De studie bestond uit twee delen. Het eerste was een double-blind placebo-controlled opzet met 3 armen : hoge dosis, lage dosis en placebo. Na 48 weken gingen alle deelnemers-volgens het studieplan- over in een “open-label extension study” met één arm zijnde de hoge dosis ataluren, terwijl de analyse van de resultaten van het eerste studiedeel nog niet was afgerond. Pas nadat de vervolgstudie al 6 maanden liep kwam men tot de ontdekking dat de resultaten in de lage dosis arm van de eerste studie wel duidelijk in positieve zin verschilden van de placebo arm, maar die van de hoge dosis niet. Terecht oordeelde de Commissie van Toezicht dat de vervolgstudie niet mocht doorgaan. . Het duurde tot einde 2010 voor dat een nieuwe vervolgstudie op gang kwam mat de lage dosis ataluren, waaraan alle eerdere deelnemers in de VS en Canada konden mee doen, maar niet die in Europa. Deze ex-deelnemers en die in Israël en Australië waren afhankelijk geworden van Genzyme.
Meer details en een verklaring van de hoge dosis paradox zijn te vinden in de Summary of Ataluren Phase 2b Clinical Trial Results presented at the American Academy of Neurology Meeting, april 16 2010 op de Cinderella website.

Tenslotte is zojuist de aap uit de mouw gekomen: PTC Therapeutics en Genzyme/Sanofi maken bekend dat ze hun samenwerking hebben geherstructureerd. Genzyme heeft alle rechten op ataluren voor behandeling van Duchenne terug aan PTC. http://ptct.client.shareholder.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=603025.

Juridisch zal het vast in orde zijn, maar de Verhoeks zijn meer dan een jaar achterop geraakt doordat deze bedrijven hun morele verantwoording voor patiënten niet zijn nagekomen.

7 sept. 2011
http://www.cinderella-tx.org
Dick van Bekkum bestuursvoorzitter
Emmalaan 4 3051JG Rotterdam
T +31 10 4183800
dw@bekkum.nu

huib vriesendorp

De traditie ontwikkelt door biostatistici- let wel niet artsen die patienten behandelen met nieuwe geneesmiddelen- is dat ‘evidence based’ medicine altijd moet bestaan uit de uitkomst van een gerandomiseerde studie, waarin de behandeling in arm A betere resultaten oplevert dan behandeling in studiearm B met een zogenaamde p waarde kleiner dan 0.05. P staat voor probability. De 0.05 is een kans van 1 op twintig dat de resultaten ‘toevallig’ zijn, en niet berusten op het gebruik van een middel in study arm A dat beter is dam het middel in studie arm B.

Dokters ervaren in het nemen van moeilijke beslissingen voor patienten met een ongeneeslike ziekte zullen met hun patient/ ouders van minderjarige patienten bespreken wat voor en nadelen zijn van een experimentele behandeling. De eerste keer dat ataluren in jongens met Duchenne’s muscular dystrophie onderzocht werd, konden de dokters alleen maar zeggen dat het veronderstelde werkingsmechanisme van ataluren logisch was, het uitschakelen van een gemuteerd gen, een z.g stop codon. Hierdoor kon het benodigde beschermende eiwit -dystrophine- niet gemaakt worden en verliezen Duchenne patienten met een stop codon, geleidelijk aan hun spieren en hun leven.
De firma PTC deed een studie met drie armen, hoge dosis Ataluren, lage dosis ataluren en een placebo arm. Placebo is een niet werkend middel. Uitkomst: Ataluren beter in lage dosis arm dan placebo met een p-waarde kleiner dan 0.05. Ataluren beter in hoge dosis arm dan placebo met een p-waarde van 0.1, dwz de kans dat dat de verbetering van de patienten niet berust op een werkzaam medicijn, maar op toeval is 1 op 10. Dat deze kans niet 1 op 20 is is niet verbazing wekkend met lage patienten aantallen in een studie arm en het feit dat niet iedere Duchenne patient een stop codon heeft dat door ataluren gepasseerd kan worden. Belangrijk hier is dat ataluren geen bijwerkingen bleek te hebben.
Ervaren artsen horen nu geen moeite te hebben met het adviseren van patienten met een ongeneeselijke ziekte. Je hebt op een middel gereageerd dat duidelijke verbetering gaf . De kans dat dit berustte op toeval is 1 op 10: ik zou gaan voor de kans van 9 op 10 dat het wel werkt.
Rechters, zeker z’g ‘zorg’ rechters horen de spastische gewoontes van biostatistice te ontleden in de zin van wat de hoogste kans heeft op verbetering van de patient. Negen op tien kans voor opnieuw verbetering van levenskwaliteit is fantastisch en weegt niet op tegen richtlijnen voor het verschaffen van ongeregisteerde geneesmiddelen, die het verstrekken van potentieel verschaffen van ‘gevaarlijke’ geneesmiddelen moeten beperken.
Wat zijn de motieven van Genzyme om het middel niet te verstrekken? Profijt, Profijt, Profijt. De CEO’s van Genzyme zijn multimiljionairs en willen nog rijker worden. Zij willen het middel gaan registreren en dan voor een zo hoog mogelijke prijs op de markt brengen. Wat er in het flesje met Ataluren tabletten zit is door een goede synthetische chemicus/ca voor 1/1000ste van de prijs te maken, die Genzyme ervoor wil vragen. Hoe zieliger de patient hoe hoger de emoties bij de overheden die moeten beslissen of ze deze woekerprijzen wel willen toestaan. Genzyme is op geen enkele wijze begaan met patienten, al zullen ze dat in allerlei toonaarden ontkennen.
Inmiddels gaan bijna 30% van de kankerpatienten in de USA failliet omdat ze hun peperdure toxische medicijnen niet meer kunnen betalen. But that is another story.
De rechter heeft, door zich aan regels vast te houden die niet zouden misstaan in een experimenteel proefdieren laboratorium en waaarvan de rechter de medische ethische en medische biologische overwegingen voor patienten kennelijk onvoldoende heeft begrepen, een lelijke misser gemaakt. De rechter moet een gefundeerd oordeel vestigen, waarbij de belngen van de patient prevaleren over het winstbejag en de rookgordijnen van de pharmaceutisch industrie.